De asemenea, în studiul nostru au fost cuprinşi copiii a căror hernie hiatală pare a fi secundară inflamaţiilor tractului digestiv superior, aceştia fiind investigaţi endoscopic pentru o simptomatologie sugestivă pentru o posibilă afectare a acestui segment al tractului digestiv, fapt ce nu permite formularea unor concluzii ferme privind incidenţa reală a acestei afecţiuni, deoarece este foarte probabil că au scăpat

evaluarilor noastre copiii cu hernie hiatală asimptomatici sau oligosimptomatici, iar din motive tehnice nu au putut fi investigaţi endoscopic copiii cu vârsta mai mică de 3 ani.

Din analiza tabelului şi a graficului alăturate reiese că :

De asemenea, proporţia cazurilor care asociat gastriei/bulbitei prezintă hernie hiatală înregistrează o scădere drastică la aceste grupe de vârstă; astfel, :

Se poate aprecia că cel mai frecvent hernia hiatală afectează grupă de vârstă 3 - 7 ani, incidenţa sa reducându-se odată cu creşterea vârstei. De asemenea, se poate concluziona că există o bună corelaţie între prezenţa inflamaţiilor gastro-duodenale la această grupă de vârstă şi dezvoltarea pe acest teren a herniei hiatale, 45 % din cazurile de gastrită/bulbită la această vârstă însoţindu-se de hernie hiatală.

Cuvinte cheie: -Sfincter esofagian inferior

-Reflux

-Esofagitã

-Copil

Termenul de reflux gastro-esofagian(RGE) este mai mult descriptiv referindu-se mai mult la prezenta continutului gastric în esofagul proximal stomacului.Situatia este caracteristicã si copiilor sãnãtosi. In practicã se vorbeste de un reflux fiziologic (postprandial sau la efort) si unul patologic soldat cu esofagitã de diverse grade si complicatii legate de inhalarea refluxatului.

RGE este o conditie fiziologicã pentru sugar si scade pe mãsurã ce copilul creste.Simptomatologia poate varia de la simpla regurgitatie pânã la vãrsãturile reccurente, uneori complicându-se cu simptome respiratorii (laringitã posterioarã,wheezing reccurent,pneumoni de aspiratie ) si chiar sindromul mortii subite la sugar.Esofagita pepticã nu este neobisnuitã la sugar dar se întâlneste mai frecvent la cei cu deficite neurologice.Refluxul mixt gastric si biliopancreatic se pare cã stã la baza formelor severe de esofagitã pepticã.

O altã complicatie de loc de neglijat a esofagitei peptice secundare RGE este esofagul Barrett ,caracterizat de metaplazia epiteliului cilindric , considerat leziune precanceroasã si care va necesita operatia de stripping executatã endoscopic.Subevaluat ca importantã înainte, dupã Dahms (1995) apare cu o frecventã de 12-13% la sugar si copil.

La majoritatea sugarilor cu RGE ,nu poate fi evidentiatã o cauzã anatomicã,metabolicã,infectioasã sau neurologicã a RGE.Pe mãsurã însã ce copilul creste si agresiunea clorhidro-pepticã asupra mucoasei esofagiene slab protejate creste ducând la esofagite de divese grade.

Si pentru copilul mare si adult RGE poate apare frecvent la indivizi sãnãtosi.Cercetãri de manometrie a SEI la subiecti sãnãtosi evidentiazã episoade de RGE cel mai adesea în perioada de 3 ore postprandial si la efort (Schoeman1995). Pentru copilul mare mai susceptibil de a dezvolta o esofagitã pepticã factorii ce concurã la aceasta sunt:

1. Incompetenta SEI(sfincterul esofagian inferior)
2. Slabul clearence acid al esofagului(dependent de peristaltica esofagianã,forta gravitationalã,secretia salivarã si secretia glandelor mucoase esofagiene)
3. Gradul de distensie al stomacului(Holloway-1985) responsabil de scãderi tranzitorii ale presiunii în SEI
4. Evacuarea gastricã (dependentã de motilitatea antralã si gradul de reflux bilio-duodeno-gastric McCallum-1981)
5. Factori de risc exogeni: alimente (grãsimi,ciocolata,sucurile citrice de rosii si bãuturile carbogazoase) medicamente (metilxantine,alcool,nitrati,beta-2 agonisti,blocantii canalelor de calciu). Toate acestea scad presiunea sfincterului esofagian inferior.
6. Factori de risc endogeni:hernia hiatalã,obezitatea,stomacul operat ( gastrostome)

Sugarul si copilul mic au câteva particularitãti anatomo functionale care favorizeazã existenta RGE. Sfincterul esofagian inferior (SEI) , a focalizat atentia ultimului deceniu în explicarea faptului cã sugarul si copilul mic au o mai mare predispozitie sã facã RGE . SEI este o zonã de musculaturã netedã circularã îngrosatã, cu tonus ridicat în repaos.Relaxarea ce apre la sfârsitul undei peristaltice este integratã de o retea neuronalã ce are grijã ca relaxarea sã survinã la momentul apropriat.Generarea tonusului bazal este relativ independentã de neurotransmitãtori.Actualmente se stie cã neurotransmitãtorul tonusului bazal al SEI este non-adrenergic non-colinergic.Candidati sunt VIP-ul (vaso- intestinal peptide) si oxidul nitric (Hillemeier 1996).

Influxul nervos este important în generarea neurotransmitãtorului care va genera relaxarea. Studii de manometrie sugereazã o scãdere în tonusul SEI la copii cu RGE ,desi studii efectuate atât pe animal cât si pe om evidentiazã cã SEI nu este mai slab la nounãscut decât la adult(Cover et all,Drumm et all , citati de Hilemeier 1996). O altã explicatie posibilã ar fi functionarea anormalã a SNC sau dezvoltarea unor reflexe enterice exagerate.Ele pot fi proximale(esofag) sau distale (stomac).Exemplu de reflex proximal ar fi iritarea faringianã ce produce vãrsãtura, exemplu de reflex distal sunt vãrsãturile prin iritare gastricã .Dovezi recente din modelele studiate pe animal sugereazã cã musculatura gastricã a nou-nãscutului poate functiona altfel decât a adultului.Studiul Sondheimer (1989) sugereazã ca explicatie a RGE în somn rata rarã de înghitire (0,5/min) a sugarilor cu RGE patologic comparativ cu subiectii normali (4-4,7/min)

Intelegerea faptului cã multi sugari cu RGE au un tonus al SEI normal explicã de ce agenti farmacologici ca betanecolul care cresc initial presiunea SEI sunt mai putin eficienti decât prokineticele care evacueazã în principal stomacul .Slaba întelegere a conditiilor ce duc la relaxarea inapropriatã a SEI explicã de ce controlul farmacologic al RGE a dat pânã în prezent rezultate slabe.Hillemeyer si colab demonstreazã în 1983 cã la sugarii distrofici si cu recurente de boli pulmonare ce aveau RGE nu presiunea SEI era importantã ci anomaliile peristalticii esofagiene

Pentru a putea trata corect RGE si complicatiile sale trebuie pus un diagnostic corect.

Principalele simptome sunt: odinofagia, disfagia, arsurile retrosternale si/sau epigastrice, greata, varsãturile. Cercetãri de pH-metrie pe 24 de ore aratã cã, gradul perceptiei simptomatologiei depinde de durata expunerii la agresiunea acidã, si de extinderea proximalã a refluxatului, în timp ce velocitatea refluxului nu are importantã (Weusten 1995).

Regurgitatiile si vãrsãturile sunt o conditie comunã primului an de viatã însã la majoritatea acestor copii, între 9 si 24 luni simptomele vor dispare. In stabilirea diagnosticului, vor trebui eliminate o serie de boli ce asociazã curent vãrsãturi:stenoza piloricã (vãrsãturi postprandiale în "proiectil"),stenoze digestive mai distale sugerate de vãrsãturile bilioase, Bolile metabolice si tumorile cerebrale asociazã si ele vãrsãturi.

Majoritatea copiilor nu vor avea nevoie decât de un istoric atent si de un examen clinic minutios.Pentru copiii cu retard psihomotor, RGE este important si multi dintre ei suferã de serioase sechele secundare RGE.Sângerarea de la nivelul unei eroziuni esofagiene sau pneumoniiile de aspiratie recurente nu sunt neobisnuite.

Comportamente si posturi anormale cu aplecarea capului într-o parte si contorsiuni anormale ale trunchiului sunt sugestive pentru diagnosticul de RGE la copil.

Diagnosticul în cazurile simptomatice se bazeazã pe:

Poate pune în evidentã conditii ca:stenoza piloricã, obstructii gastrice, aderente,stenozã sau atrezie intestinalã .Examenul baritat este eficient în detectarea refluxului dar are o micã specificitate pentru cã multi sugari care nu au o simptomatologie clinicã de RGE prezintã refluxul bariului în esofag.De asemeni bariul nu este eficient nici în studiul evacuãrii gastrice fiind fiziologic inert neactivând nici un receptor duodenal care moduleazã evacuarea gastricã.Diagnosticul de hernie hiatalã, supraevaluat în trecut se pare cã nu este nici pe departe atât de frecvent la sugar necesitând un radiolog cu mare experientã în RGE.

Examenul radiologic baritat cu dublu contrast al esofagului necesitã cooperarea unui copil mare care trebuie exact la momentul indicat sã ingere amestecul care va genera gazul ce va crea dublul contrast.De altfel proba nu se practicã decât în câteva servicii specializate, are o specificitate de 96% iar sensibilitatea metodei este de 73-86%(Chira 1998)

Este metoda de referintã pentru punerea în evidentã a RGE. Metoda mãsoarã pH-ul fie în 3-4 ore (testul scurt) fie 24 ore (teastul lung).Permite deosebirea între refluxul fiziologic si patologic. Un pH<4 este evocator.Calcularea scorului de reflux DeMeester pune în evidentã tipul refluxului ( de clinostatism, ortostatism, combinat).

Indicatiile metodei sunt:

• Depistarea RGE în cazul simptomatologiei atipice (wheezing reccurent, precordialgii)
• Esofagite rezistente la tratamentul medical
• Forme rebele de reflux
• Aprecierea tratamentului antisecretor
• Investigatie preoperatorie

Probele ce mãsoarã pH-ul în esofagul inferior pun în evidentã la momentul mãsurãrii existenta RGE si durata episodului.Masurarea pe 24 de ore pune în evidentã cantitatea. Mãsurarea nocturnã pune în evidentã prezenta RGE în somn datoritã unui clearence esofagian ineficient al continutului gastric refluat.Metoda nu pune în evidentã patogenia la sugar.Proba poate fi valoroasã în evaluarea eficacitãtii tratamentului.

Vizualizeazã direct esofagul , biopsia evaluând gradul leziunilor.

In cazul esofagitei de reflux (apanajul copilului mare si/sau al sugarului cu encefalopatie ) permite o clasificare a esofagitei peptice care permite si adecvarea tratamentului în functie de leziunea decelatã endoscopic.

Clasificarea MUSE ( Chira 1993)ia în discutie:

-metaplazia(M)

-ulceratia(U)

-stenoza(S)

-eroziunea(E)

La fiecare parametru se aplicã urmãtoarea gradatie 0=absenta leziunii;1=leziune usoarã;2=leziune moderatã;3=leziune severã

Tabelul1:Clasificarea si tratamentul esofagitei peptice (dupã Chira în Actualitatea Medicalã 3-4;1993)

Stadializarea esofagitei de reflux din punct de vedere endoscopic:

Gr.0= fãrã modificãri, mucoasa nu este friabilã

Gr.1= eritem parcelar sau difuz la nivelul esofagului distal, friabilitate minorã, pierderea strãlucirii scuamoase distale.

Gr.2=eroziuni superficiale, vizualizate ca puncte rosii cu sau fãrã exudat aderent albicios. Aceste eroziuni liniare sunt mici, situate pe crestele pliurilor esofagiene intereseazã mai putin de 10% din suprafata mucoasã sau sunt la mai putin de 5cm de jonctiunea eso-gastricã.

Gr3=eroziuni confluente necircumferentiale, vizualizate ca leziuni ce converg longitudinal si lateral acoperite sau nu de exudat si detritusuri ce cuprind mai putin de 50% din cei 5cm distali ai esofagului

Gr4=eroziuni circumferentiale sau leziuni exudative în esofagul distal

Gr5=ulceratii adânci oriunde în esofag

Gr6=stricturi esofagiene

Manometria esofagianã se realizeazã cu ajutorul unui sistem de transductori de presiune amplasati pe o distantã de 5cm în esofagul inferior începând cu SEI. Presiunea de repaos a SEI se poate realiza prin retragerea cateterului bruscã (rapid pull through) sau lentã (slow pull trough)

Initial s-au pus mari sperante în mãsurarea presiunii tonusului bazal al SEI în evaluarea RGE la sugar.Metoda s-a dovedit putin eficace în pediatrie unde presupune sedarea copilului , ea rãmânând mai mult o unealtã de cercetare.Totusi manometriei îi datorãm mai mult decât oricãrei alte metode în explicarea fiziopatologiei RGE la sugar.Desi cercetãri de început sugerau o scãdere a presiunii în SEI, studii ulterioare au arãtat cã majoritatea copiilor cu RGE au valorile tonusului bazal al SEI în limite normale. Din subseturile de pacienti cu RGE cercetati unii aveau presiunea la nivelul SEI crescutã , iar altii normalã(Israel si Hassall 1993-citati de Hillemeyer 1996).

Deoarece majoritatea copiilor cu RGE au tonusul bazal al SEI în limite normale s-au luat în discutie ca posibile etiologii, cresterea presiunii intragastrice deasupra valorilor tonsului SEI si relaxãri inapropriate ale SEI. Ele apar la copil atât ziua cât si noaptea.Patogenia acestor relaxãri rãmâne încã neexplicatã.

Un alt fenomen evidentiabil la copilul cu RGE este scãderea si uneori absenta undelor peristaltice asociatã adesea cu prezenta undelor antiperistaltice. Unele cercetãri aratã cã tratamentul medical si chirurgical rezolvã aceste anomalii si reface peristaltica normalã a esofagului.Exceptia o constitue copii cu retard psihomotor la care RGE are cauzã neurologicã care nu poate fi rezolvatã medical sau chirurgical.

Scintigrafia de clearence esofagian (gastroesophageal sciti-scan)

permite mãsurarea tranzitului esofagian dupã ingestia unui bolus de 10cm³ de lapte ce contine 300m Ci sulfurã coloidalã de Technetiu 99m. Tranzitul esofagian se calculeazã fie total fie pentru 1/3 superioarã, medie sau inferioarã. Acest test are avantajul cã este noninvaziv, cu radioactivitate redusã . Se preleveazã imagini la 30-60 secunde din pozitii antero-posterioare si laterale.Metoda are dezavantajul de a nu fi reproductibilã, permite evaluarea doar pe o perioadã limitatã de timp, nu se coreleazã cu probele de pH-metrie, nu evidentiazã volumul refluxatului. Pe de altã parte metoda permite evaluarea ratei de evacuare gastrice la copii operati cu fundoplicaturã la care va fi nevoie si de piloroplastie pentru a facilita evacuarea gastricã.Metoda poate fi utilã în detectia pneumoniei de aspiratie prin evidentierea radionuclidului aspirat

Tratamentul traditional avea la bazã pozitionarea copilului într-un scaun care sã-l mentinã în pozitie ortostaticã.Studiile atât clinice cât si de pH-metrie au arãtat lipsa de eficientã a metodei. Unele studii aratã cã simpla pozitionare a copilului în decubit ventral cu capul mai ridicat va duce la episoade de RGE mai rare si mai scurte (Orenstein 1983-citat de Hillemeier) , dar fãrã efect semnificativ asupra duratei refluxului .Posibilitatea mortii subite în aceastã pozitie a redus entuziasmul initial.

Cei mai multi sugari pot fi tratati eficient cu mese mici si frecvente . Metoda reduce volumul de aliment ce va putea reflua. Perfuziile continue de formule alimentare prin tuburi nazo-gastrice sau postduodenale si-au dovedit eficienta la acei copii la care riscul chirurgical era inacceptabil.Unele cercetãri aratã cã sporirea greutãtii se petrece de abia dupã prima sãptãmânã de alimentatie pe tub.

Pentru copilul mare si adolescent , clasic este recomandatã schimbarea stilului de viatã.Mese la ore regulate mici cantitativ, mici gustãri între mese.Ultima masã luatã cu 2-3 ore înainte de culcare.Evitarea alimentelor prea reci sau prea fierbinti, a condimentelor , a bãuturilor carbogazoase în special Coca Cola, a cafelei, cacao si ceai negru.Evitarea somnului de dupã masã.Evitarea medicamentelor iritante gastrice AINS si corticoizi, a xantinelor.

Alimentele consistente pentru sugari,cum ar fi formulele cu cereale pentru reducerea RGE constitue deja un tratament consacrat .Nmai cuplat cu pozitia de decubit ventral ridicat metoda îsi dovedeste eficienta.Reducerea timpului de reflux mãsurat prin pH-metrie, de asemeni reducerea si a celorlalte criterii de apreciere a RGE: perioadele de emezã, perioadele de agitatie cu plâns, perioada cât copilul este treaz. Alti cercetãtori sugereazã o crestere a episoadelor de tuse în cazul prânzurilor consistente.

Alte cercetãri insistã pe tipul alimentatiei.Sutphen si Dillard într-un studiu pe 19 copii aratã cã alimentatia hiperosmolarã si hipercaloricã (perfuzii intragastrice de dextrozã 10% în apã ingerate postprandial determinã în a doua orã ulterioarã prânzului cresteri semnificative si persistente ale refluxatului la copii cu RGE.

Cercetãri legate de esofagita eosinofilicã (infiltratia cu eosinofile a esofagului ce determinã o esofagitã rezistentã la tratamentul antisecretor ) aduc în discutie rolul alergenelor proteice alimentare în etiologia afectiunii.

Kelly si colab într-un studiu din 1995 ,la 10 pacienti cu esofagitã eosinofilã evidentiatã bioptic , rebelã la tratamentul medical si chirurgical (fundoplicaturã Nissen), aplicã regimul cu formule elementale de aminoacizi ( Neocate si Neocate-plus) ce au ca rezultat ameliorarea simptomatologiei si vindecarea afectiunii.Autorii consemneazã reaparitia simptomatologiei la reâncãrcarea cu alergene alimentare.

Va fi diferentiat în functie de prezenta complicatiilor.El se sprijinã pe trepiedul antiacide, antisecretori,prokinetice.Medicamentul ideal ar trebui sã aibã o farmacocineticã linearã, o duratã a semivietii plasmatice relativ lungã si un efect stabil independent de ingestia de hranã sau medicamente.

Dintre antiacide rezultatele cele mai bune în RGE le-au înregistrat alginatii (Gaviscon®) urmati de combinatia hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu (Maalox®)deosebit de eficace în neutralizarea refluxului mixt.

Terapia antisecretorie este putin utilizatã la copilul mai mic de 2 ani. Ea îsi gãseste justificarea în conditiile aparitiei esofagitei.

Benzimidazolii (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol)cunoscuti si ca inhibitori ai pompei de protoni, sunt produsi care o datã patrunsi în mediul acid al glandelor gastrice inhibã secreta de acid si pepsinã.Dintre ele Omeprazolul dã interactiuni medicamentoase uneori redutabile.Lansoprazolul pare a avea un debut mai rapid al efectului ca urmare a unei mai mari biodisponibilitãti în prima zi de tratament. Doza zilnicã de omeprazol recomandatã la copil este de 0.6-1.5mg/kg/zi.Uneori aceste doze se pot dovedi insuficiente pentru reducerea aciditãtii. Nu s-au semnalat diferente semnificative în rata vindecãrii între posologii de 20 si 40 mg de douã ori pe zi de omeprazol.O dozã mai mare de 1.2mg/kg/zi nu pare necesarã la copil.Indicatia tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni rãmân eroziuniile si ulceratiile esofagiene.Efectele adverse sunt legate de interactiunile medicamentoase cu posibila afectare hepaticã în special în cazul omeprazolului. Constatarea cã la animalele de experientã tratamentul îndelungat cu omeprazol duce la cresterea masei de celule oxintice si în final la adenocarcinom gastric limiteazã utilizarea lui numai pe durate determinate de timp în general sub un an. Date mai noi, ulterioare Consensului de la Maastricht privind tratamentul infectiei gastrice cu Helicobacter pylori, prezentate autoritãtilor americane (US Food and Drug Administration’s Gastrointestinal Drugs Advisory Committee) concluzioneazã cã nu existã dovezi cã tratamentele antisecretorii de lungã duratã cresc rata de dezvoltare a gastritelor atrofice induse de HP (helicobacter pylori) sau a metaplaziei intestinale sau cã ar creste riscul de adenocarcinom gastric la pacientii infectati cu HP(21).

Cimetidina,Ranitidina,Famotidina si Nizatidina(Axid®).

Dintre acestia au fost utilizati în pediatrie Ranitidina si Nizatidina.Utilizarea lor are indicatie în refluxul necomplicat sau ca medicatie de releu (de continuare) dupã închiderea ulceratiilor esofagiene cu inhibitori ai pompei de protoni.Dupã Parkman si colab (1998) numai ranitidina si nizatidina pe lângã efectul antisecretor au si un efect prokinetic evident, crescând contractilitatea antralã. Scala efectului prokinetic datã de ei este: ranitidinã=nizatidinã>>cimetidinã>famotidinã .Cresterea contractilitãtii antrale se face prin efect direct asupra receptorilor colinergici direct si indirect prin cresterea neurotransmisiei colinergice.Cercetãrile lui Kounenis si colab (1994) asupra efectelor ranitidinei si nizatidinei asupra blocajului neuromuscular cu D-tubocurarinã concluzioneazã cã acesti inhibitori ai receptorilor H₂ provoacã în functie de concentratie inhibitia colinesterazei sau blocadã neuromuscularã.Blocada neuromuscularã este potentatã de doze mari de ranitidinã si nizatidinã si cupatã de doze mici.

Spre deosebire de ranitidinã nizatidina creste nivelele de prostaglandine PGE₂ si 6-Keto-PGE1a scãzute în infestãrile gastrice cu HP.

Pentru amândouã dozele în administrarea oralã sunt de 6-10mg/kg corp/24 de ore.

Dintre ele mai bine studiatã la copil a fost nizatidina.Simeone si colab recomandã nizatidina în esofagitele usoare si medi ale copilului în dozã de 10 mg/kg pentru 8 sãptãmâni.Mikawa si colab(25) 1994 într-un studiu pe 104 copii cu vârste între 4-11 ani gãseste scãderi semnificative ale aciditãtii induse alimentar preoperator.Lerebours si colab(26) recomandã nizatidina ca antisecretor de administrat profilactic pentru prevenirea recidivelor la pacientii cu ulcer vindecat prin tratament medical.

Ranitidina si nizatidina sunt preferate si datoritã faptului cã practic sunt lipsite de interactiuni medicamentoase. Efectele adverse sunt legate de toxicitatea hepaticã la doze mari,accidentele anafilactice,cazuri sporadice de vasculitã leucocitoclasticã asociatã nizatidinei sau convulsiilor neurotoxice.

Obiectivel tratamentului sunt :refacerea unghiului His,calibrarea hiatusului esofagian lãrgit,reconstituirea ligamentului gastrofrenic si repunere.

Calibrarea hiatusului esofagian se realizeazã prin suturarea pilierilor de obicei în spatele esofagului

Reconstituirea ligamentului gastrofrenic se face fixând cu fire nerezorbabile marea tuberozitate a stomacului la cupola diafragmaticã stângã.

Inchiderea unghiului His se realizeazã la noi prin fundoplicaturã Nissen si cardiopexia cu ligamentul rotund . Ambele interventii se executã în prezent prin tehnicã laparoscopicã.Metoda este superioarã tehnicilor clasice datoritã vizibilitãtii mai bune si caracterului mai putin invaziv si agresiv.

Tehnica se adreseazã cazurilor cu simptomatologie necontrolabilã sau greu de controlat prin tratament medical si deietetic.

Fundoplicatura gastricã în unele servicii de chirurgie infantilã occidentale a devenit una din cele mai obisnuite interventii.Tehnicile de fundoplicaturã rãsucesc fundusul gastric în jurul esofagului inferior recreând unghiul His compromis în hernia hiatalã (manifestare asociatã frecvent RGE) si formând o nouã barierã în regiunea SEI ce va prevenii refluxul.Fonkalsrud si colab într-un studiu pe 7467 de cazuri înregistrate în clinici nord americane constatã cã s-a aplicat fundoplicatura Nissen în 64% din cazuri, Thal în 34% din cazuri si Toupet în 1,5% din cazuri.Operatiile au fost completate cu un procedeu de golire a stomacului (piloroplastie) în 11,5% din copii normali neurologic si la 40% din pacientii cu RGE si tulburãri neurologice.

Dupã Duca complicatiile postooperatorii sunt:

Disfagia:în 25% din cazuri, dispare dupã câteva luni.

Sindromul mansetei strânse(gas-bloat) nu permite eructare aerului înghitit.El poate fi prevenit prin manometria intraoperatorie si calibrarea valvei pe o sondã groasã.

Vagotomia acidentalã produsã în cursul mobilizãrii esofagului si care va duce la întârzierea evacuãrii gastrice poate fi prevenitã atunci când este anticipatã prin asocierea unei piloroplasti

Telescoparea constã în alunecarea valvei spre portiunea mijlocie a stomacului.La examenul baritat stomacul are forma unei clepsidre .Complicatia impune reinterventia cu refacerea valvei si ancorarea ei la peretele anterior al jonctiunii cardio-tuberozitare.

Esofagita recurentã p

Aspecte practice privind hepatitele medicamentoase

Medic specialist pediatru

Spitalul Elias , Bucureşti

Introducere

Progresele medicinei au dus la apariţia de medicamente foarte eficiente, dar care pot avea redutabile efecte secundare. Între 1,5 şi 28 % din bolnavii spitalizaţi prezintă reacţii adverse medicamentoase. Ficatul, organ bogat vascularizat, primind direct substanţele absorbite din intestin, participând la biotransformarea majorităţii compuşilor exogeni, poate fi lezat de medicamente atât în condiţii de supradozaj (intoxicaţii), cât şi la doze uzuale ca în cazul indivizilor susceptibili. Circa 10 % din hepatitele acute, la adult, sunt de natură medicamentoasă. Lista compuşilor ce pot leza ficatul creşte mereu atât prin apariţia de noi medicamente, cât şi prin descrierea de efecte toxice la medicamente aflate în uz. Teoretic, orice medicament ajuns în circulaţie poate leza ficatul. Chiar produse de uz local pot declanşa hepatite fie prin absorbţie în exces (leziuni tegumentare, suprafaţă mare de aplicare), fie în cazul unei susceptibilităţi particulare. Asocierile de medicamente pot avea efecte neaşteptate, cu afectări severe la compuşi care, separat, au toxicitate redusă.

Au existat tragedii declanşate prin apariţia de hepatite la medicamente recent lansate sau aflate în experimentare: benoxaprofenul (antiinflamator) a fost retras din uz după ce a provocat hepatite colestatice fatale. La experimentarea unui medicament preconizat pentru tratamentul hepatitei cronice, B (fialuridină), 7 dintre cei 15 bolnavi trataţi au dezvoltat insuficienţă hepatică, 5 din ei decedând .

Medicamente vechi şi-au relevat potenţialul hepatotoxic după decenii: thorotrastul, utilizat cândva la scintigrafie, a produs tumori maligne după zeci de ani de la explorare. Acidul nicotinic, despre care se ştia că poate da hepatite, şi-a relevat un nou potenţial hepatotoxic, odată cu apariţia de preparate retard. Vechile preparate prezentau efecte secundare care determinau adesea stoparea terapiei şi limitau dozele. Preparatele retard, mai bine tolerate, au dus la multiplicarea cazurilor de hepatită la acest medicament .

Clasificare , aspecte clinice şi paraclinice

Hepatitele medicamentoase pot fi acute şi cronice; pot avea substrat citolitic, colestatic sau mixt. Unele medicamente produc alte leziuni: tumori, sindrom Budd-Chiari, favorizarea litogenezei.

Hepatitele colestatice se manifestă prin icter, însoţit eventual de prurit şi de dureri abdominale, mimând o colecistită. Cum multe au mecanism alergic, pot fi prezente şi: rash, febră, catar respirator. Bilirubina creşte, în special cea directă . Cresc: FAL (deseori precedând hiper-bilirubinemia), g -GT, 5’nucleotidaza. Transaminazele sunt normale sau doar puţin crescute.

Hepatitele citolitice au tablou mai înşelător. Pot debuta brutal, cu insuficienţă hepatică sau pot evolua frust luni/ani. Semnele clinice, când există, se pot asocia cu: astenie accentuată după efort şi în a doua parte a zilei; sindrom dispeptic asociind greaţă, vărsături, inapetenţă, meteorism, tulburări de tranzit intestinal; semne ce atrag atenţia asupra ficatului, dar care apar rar şi tardiv sau doar în cazuri grave: hepatalgii (sau “jenă “, “tensiune dureroasă” în hipocondrul drept), subicter, icter (rar, prognostic prost, mortalitate >10%), ascită hepatomegalie, encefalopatie, tulburări de coagulare şi orice alte semne de afectare hepatică. Mai pot fi prezente semne din partea altor organe afectate de medicament: depresie medulară (cloramfenicol, săruri de aur, fenilbutazonă), hemoliză (metildopa, oxifenisatină), miopatie (clofibrat), nefropatie (penicilamină, săruri de aur), reapariţia convulsiilor (valproaţi). Paraclinic, există citoliză, cu creşterea TGO şi TGP. Se consideră că, în hepatitele acute, valoarea transaminazelor depăşeşte de 8-500 ori normalul, iar în cele cronice de până la 8 ori. Delimitarea nu e strictă. Doar biopsia permite precizarea caracterului acut sau cronic al unei hepatite când creşterea e moderată. Bilirubina creşte inconstant; timpul Quick poate fi prelungit, iar activitatea protrombinică poate să scadă (gravitate); g -globulinele pot creşte (când citoliza e avansată, difuză, însoţită de inflamaţie mezenchimală, dar valorile mari pot persista şi după vindecarea leziunilor). Hipoalbuminemia este prezentă în hepatitele grave. Deseori modificările proteinelor serice lipsesc.

Indiferent de mecanism, puncţia-biopsie hepatică poate evidenţia existenţa, sediul şi întinderea leziunilor. Metoda este invazivă; leziunile nu sunt specifice, uneori pot fi parcelare, iar alteori creşterea de transaminaze precede leziunile vizibile. Mai caracteristic e aspectul de necroze hepatocitare predominent centrolobulare. Valproaţii, tetraciclina produc steatoză, iar metotrexatul, vitamina A, fibroză. Diverse medicamente pot produce alte leziuni: vasculare (boală venoocluzivă, pelioză), tumori.

Majoritatea hepatitelor medicamentoase evoluează spre vindecare, cu restitutio ad integrum, odată ce medicamentul cauzal a fost oprit. Există şi excepţii: amiodarona, fenitoina produc hepatite ce continuă să se agraveze timp de câteva luni după oprirea tratamentului. Metotrexatul dă leziuni ireversibile. Continuarea sau reluarea administrării unui medicament, după apariţia semnelor clinice sau biologice de afectare hepatică, pot fi extrem de riscante, existând riscul de a se produce insuficienţă hepatică, deces sau cronicizare şi ciroză. Se consideră că hepatitele citolitice sunt mai grave decât cele colestatice, putând evolua mai frecvent spre deces sau spre cronicizare. Acest aspect este relativ: există şi hepatite colestatice fatale, dar şi posibilitatea evoluţiei spre ciroză biliară; pe de altă parte, marea rezervă funcţională şi capacitatea de regenerare ale ficatului determină toleranţa lui la o agresiune citolitică limitată în timp , refăcându-se ulterior. În plus, în hepatitele colestatice, icterul e constant şi precoce, iar hepatita survine adesea rapid după instituirea terapiei. Ea nu poate trece neobservată, legătura cu medicamentul fiind uşor de stabilit. Simptomele nespecifice ale hepatitelor citolitice, absenţa sau apariţia tardivă a icterului, intervalul de latenţă variabil crează premiza evoluţiei imprevizibile a unei afectări hepatice ignorate sau a cărei cauză nu este identificată şi înlăturată. Medicamente ca amiodarona, papaverina, metotrexatul pot da afectări hepatice ce pot progresa până la ciroză în absenţa oricărui semn clinic.

Fiziopatologie

Un medicament pătruns în organism poate fi sau eliminat ca atare ori sub formă de metaboliţi sau poate să nu fie eliminat. Majoritatea transformărilor în ficat trec prin două tipuri de reacţii denumite de faza I şi II. Unii compuşi suferă doar o reacţie, alţii sunt supuşi unei succesiuni. Un medicament poate aborda mai multe căi alternative. Reacţiile de faza I sunt catalizate de oxidazele microzomiale (citocromii P450) care cuprind peste 300 de enzime, împărţite în 5 subfamilii, fiecare individ având o structură unică a acestui sistem. Citocromii duc la formarea din unele substanţe a unor compuşi instabili, reactivi (radicali liberi, peroxizi) care sunt toxici şi/sau carcinogeni deoarece reacţionează cu lipidele şi proteinele structurale ale ficatului. Există mecanisme protectoare: metabolitul poate inactiva enzima, limitând formarea de noi cantităţi de compus toxic. Există enzime care inactivează peroxizii şi antioxidanţi, ca vitaminele E şi C care împiedică peroxidarea lipidelor. De asemenea, glutationul poate inactiva anionii superoxid. Reacţiile de faza II sunt reacţii de glucurono- şi sulfo- conjugare. Metaboliţii rezultaţi sunt netoxici cu rare excepţii.

Mecanismele leziunilor hepatice medicamentoase pot fi :

* Toxice directe - medicamentul sau metaboliţii săi lezează direct structurile hepatice. Hepatitele acute de acest tip survin rapid după instituirea terapiei sau după o supradoză. Sunt grave, au mortalitate mare. Reintroducerea tratamentului poate fi fatală. Există şi afectări cronice prin mecanism direct. Toxicitatea directă este dependentă de doză.

* Alergice - în care medicamentul se poate comporta ca:

- alergen (ficatul fiind “martorul inocent” al conflictului imunologic sau ţinta unor anticorpi ce reacţionează încrucişat, cu o structură hepatică similară antigenic cu medicamentul);

- haptenă (formând un complex cu un element structural hepatic, anticorpii fiind dirijaţi împotriva acestui complex ce nu mai este recunscut ca "self").

Aceste hepatite survin independent de doză, în general la 1-5 săptămâni de la primul contact cu medicamentul şi recidivează, de obicei prompt, la încercarea de a-l relua. Fenomenul se poate repeta la compuşi înrudiţi.

* De idiosincrazie metabolică - medicamentul sau metaboliţi de-ai săi interacţionează cu sisteme enzimatice hepatice, generând indirect leziuni; cele mai cunoscute interacţiuni sunt cele cu citocromii P 450. Interacţiunile depind de: profilul enzimatic individual, eventuale medicaţii concomitente, consumul de etanol, contactul cu toxice. Un medicament poate servi ca substrat sistemului enzimatic. Prelucrarea sa poate genera compuşi reactivi. Fenomenele rezultate se pot încadra atât în mecanismul toxicităţii directe, în special în cazul supradozelor, cât şi în cel idiosincrazic la cei ce posedă un profil enzimatic ce duce la formarea unui exces de intermediari toxici ori un deficit al enzimelor sau cofactorilor detoxifianţi. Un medicament metabolizat de o enzimă poate intra în competiţie cu altele prelucrate de ea. Unele medicamente induc sau inhibă enzimele. Inducţia unei enzime ce generează intermediari toxici va duce la acumularea lor. Inhibiţia unei enzime detoxifiante va duce tot la leziuni hepatice. Pentru a înţelege complexitatea fenomenelor exemplificăm mecanismele afectării hepatice induse de paracetamol. În figura 1 se observă schematic metabolismul acestui compus.

Fig 1

Căile dominante în condiţii normale sunt glucurono şi sulfoconjugarea, care conduc la metaboliţi netoxici. Doar o cantitate mică ia calea citocromului P450, generând un compus electrofilic, N–acetil-p-benzoquinoneimină (NAPQI), care se leagă covalent de macromolecule celulare generând leziuni. El este inactivat prin conjugarea cu glutationul, catalizată de glutation-transferază. Pot surveni leziuni prin mecanism direct dacă glucurono- şi sulfoconjugarea sunt depăşite de o supradoză, caz în care o cantitate mare ia calea oxidării sau la doze uzuale, idiosincrazic dacă citocromul este activat de inductori enzimatici ca alcoolul ori rezervele de glutation sunt depletate (etilism, subnutriţie). Inhibiţia citocromului P450 de către cimetidină sau refacerea rezervelor de glutation prin administrarea de N-acetilcisteină protejează ficatul.

Hepatitele idiosincrazice pot surveni oricând în cursul terapiei. Recidivele la reluarea medicaţiei pot debuta la intervale variabile, iar gravitatea lor poate fi diferită în raport cu episodul iniţial.

Interacţiunile cu sistemele enzimatice pot avea şi alte consecinţe. Diverse asocieri duc la modificări ale concentraţiilor sanguine ale medicamentelor. Creşterile concentraţiei unui medicament îi sporesc în general toxicitatea, în timp ce scăderile pot diminua efectele terapeutice. De exemplu, rifampicina scade eficienţa contraceptivelor. Acidul etacrinic, nalidixic, amiodarona acentuează efectul anticoagulantelor orale, cu risc de hemoragii, iar barbituricele, fenitoina, rifampicina diminuează efectul anticoagulant.

În tabel sunt prezentate principalele interacţiuni cu sistemul citocromilor cunoscute. Trebuie spus că specificitatea de substrat a enzimelor e relativă. Acelaşi medicament, la doze diferite, poate avea efecte contrarii. De exemplu, ranitidina în doze mici este inhibitor enzimatic, în timp ce dozele mari au efect inductor. Sunt de aşteptat fenomene de toxicitate hepatică din partea medicamentelor ce servesc ca substrat enzimelor şi a celor cu efect inductor, care pot şi să amplifice toxicitatea altor medicamente. Totuşi, substanţe ca: acidul etacrinic, amiodarona, ranitidina care nu sunt metabolizate la acest nivel şi nici nu sunt inductori enzimatici, ci inhibitori sunt cunoscute drept cauzatoare ale unor hepatite ce au fie alt mecanism, fie se datorează unor interacţiuni individuale neobişnuite. Sunt de aşteptat interacţiuni în cazul asocierilor de medicamente ce au relaţii cu enzimele aceleiaşi subfamilii. Rezultatele reale pot fi însă contrare celor expectate, datorită specificităţii relative a interacţiunilor cu enzimele şi variaţiilor individuale. Interacţiuni cu alte enzime se pot solda şi ele cu leziuni hepatice.

Cele trei tipuri de mecanisme pot fi intricate. Odată apărute primele leziuni se poate adăuga fenomenul de autoimunitate: structurile lezate nu mai sunt recunoscute ca "self". Împotriva lor sunt generaţi autoanticorpi care amplifică şi perpetuează leziunile, ducând la continuarea producerii lor după întreruperea medicamentului.

Diagnostic

Diagnosticul de hepatită medicamentoasă se bazează pe:

1. Apariţia manifestărilor după începutul terapiei. Majoritatea hepatitelor survin în primele luni de tratament, dar unele afectări apar după perioade lungi (luni, ani). O problemă delicată se pune în cazul pacienţilor ce au o afecţiune hepatică preexistentă sau o boală ce poate afecta ficatul (colagenoză, neoplazie): poate fi greu de stabilit dacă o afectare hepatică sau o exacerbare se datorează tratamentului sau bolii.

2. Regresul sau stagnarea evoluţiei hepatitei după oprirea medicamentului. Dar trebuie să se ţină seama de posibilitatea agravării unor hepatite chiar după oprirea terapiei.

3. Eventuala reapariţie a manifestărilor la reluarea terapiei. Acest criteriu nu e obligatoriu. În general sunt contraindicate testele de provocare. Ele nu se admit decât dacă etiologia hepatitei este incertă şi se prefigurează necesitatea reluării terapiei într-o afecţiune gravă, pentru care nu există alt tratament eficient.Testul de provocare trebuie făcut cu mare prudenţă . Lipsa recurenţei nu exclude etiologia medicamentoasă .

4. Aspectul histologic hepatic, care prezintă particularităţi în cazul unor medicamente, poate fi un argument. Biopsia fiind însă invazivă, nu se recurge la ea cu uşurinţă.

5. Pledează în favoarea etiologiei medicamentoase absenţa altei cauze evidenţiabile de hepatită. Totuşi, o boală hepatică nu exclude adăugarea unei afectări medicamentoase.

Diagnosticul paraclinic se bazează pe aceleaşi constante ca al oricărei hepatite: transaminazele (TGO şi TGP), FAL, g GT, 5’nucleotidază, bilirubină în ser, urină, VSH, teste de disproteinemie (azi desuete), electroforeza proteinelor serice, timp Quick, dozări de factori ai coagulării sintetizaţi hepatic, explorări funcţionale (retenţia BSP, teste de clearance hepatic), imagistice (scintigrafie, echografie, explorări radiologice) şi, in extremis, morfologice (laparoscopie, laparotomie, biopsii). Pentru diagnosticul diferenţial se adaugă teste vizând infecţiile cu virusuri hepatitice şi altele. Pot fi necesare dozări ale concentraţiei medicamentului în sânge, urină, ficat. Posibila evoluţie frustă a unor hepatite face ca metoda cea mai sigură de a le detecta în timp util să fie monitorizarea de rutină a funcţiei hepatice la pacienţii care primesc un tratament cu medicamente potenţial hepatotoxice. Principalele constante ce fac obiectul monitorizării sunt cele subliniate. Datele privind modul de monitorizare vor apare în numărul următor.

Hepatitele medicamentoase la copil

Incidenţa hepatitelor medicamentoase la copil nu este cunoscută. Ele par să fie mai rare decât la adulţi. La acest lucru pot să concureze:

u Utilizarea restrânsă sau deloc a anumitor medicamente la copil şi folosirea mai rară a tratamentelor de lungă durată ori a asocierilor medicamentoase complexe;

u Existenţa reală a unei susceptibilităţi scăzute a ficatului copilului la anumite medicamente. De exemplu, izoniazida dă hepatite frecvent la persoane peste 60 de ani şi rar la cele sub 20 de ani. Fac excepţie acidul valproic şi derivaţii, pentru care riscul de hepatite grave este maxim sub vârsta de 3 ani;

u Raritatea altor factori de risc hepatic ca alcoolismul, toxicom

[Previous]	Journal History
[Up]	Home Page
[Home]	Home Page
[Mail]	Send EMail to Prahova Pediatric News
[Search]	Search Prahova Pediatric News
[Contents]	Prahova Pediatric News Contents

I.S.S.N 1454-072X

Last modified on Saturday, November 07, 1998