(¹⁾Clinica Pediatrie I, U.M.F. “Iuliu Haţieganu” Cluj; ²⁾Institutul de Sănătate Publică Cluj; ³⁾Compania Farmaceutică Hoffmann la Roche)

Abstract

The authors assessed a group of 126 children with chronic viral hepatitis B for the purpose of selecting them for interferon therapy. The following examinations were carried out: clinical examination; liver bio-humoral tests: usual viral markers for HBV, HBsAg/HBsAb, HBeAg/HBeAb, HBcAb and HCVAb and liver histopathologic examination (liver needle biopsy puncture). Based on the accepted criteria 60 patients (47,6% of the group) were selected. The treatment was finished in 45 cases. The authors found the following: a) the absence of HBsAg/HBsAb seroconversion; b) HBeAg/HBeAb seroconversion in 66,6% of the cases, this incidence being higher than that of spontaneous seroconversion (22% in another study of the authors), showing a transient character in 10% of the patients. Therefore, the response to interferon was appreciated as: incomplete, transient and absent in 60%, 6.6% and 33.3% of the cases, respectively. The side effects were limited to influenza-like symptoms at the beginning of the treatment in 33.3% of the cases. The results obtained revealed the efficiency of interferon therapy in children with chronic viral B hepatitis.

Hepatita cronică virală B constituie o problemă majoră de sănătate publică în lume, atât la adulţi, cât şi la copii. În ţara nostră, pentru infecţia cu virus hepatitic B (VHB), datele existente arată o prevalenţă cumulativă de 31,7% şi o rată de persistenţă de 19,1% (1), demonstrând caracterul endemo-epidemic şi tendinţa la cronicizare. Riscul evolutiv potenţial sever, spre ciroză hepatică şi carcinom hepto-celular, la adult (2, 3) şi chiar la copil (4) justifică orice efort terapeutic. Tratamentul cu interferon care oferă speranţa unei evoluţii favorabile pentru aceşti bolnavi, a devenit disponibil şi în România, în ultimii ani; datele existente în literatura de specialitate asupra eficienţei sale şi a eventualelor efecte secundare la copil sunt însă încă relativ puţine şi uneori, contradictorii.

Studiul de faţă şi-a propus de aceea, următoarele obiective: a) evaluarea copiilor cu hepatită cronică virală B în vederea selectării pacienţilor care întrunesc condiţiile pentru tratamentul cu interferon; b) urmărirea evoluţiei sub tratament a acestor pacienţi şi c) consemnarea eventualelor efecte secundare.

Material şi metodă

Materialul a fost reprezentat de 126 copii, internaţi în Clinica Pediatrie I Cluj cu diagnosticul de hepatită cronică virală B. Lotul a inclus 53 fete şi 73 băieţi, cu vârsta cuprinsă între 4 1/2 – 18 ani (9,19 ± 3,31)

Metodele de lucru utilizate au fost cele necesare pentru: stabilirea diagnosticului de boală, selectarea pacienţilor pentru tratamentul cu interferon şi monitorizarea evoluţiei acestora sub tratament.

Diagnosticul a fost stabilit pe baza: tabloului clinic, a testelor bio-umorale hepatice uzuale, a examenului ultrasonografic şi a datelor furnizate de examenul histo-patologic (puncţie biopsie hepatică). Au fost determinaţi, prin metoda imun-enzimatică ELISA, următorii markeri ai infecţiei cu VHB: antigenul HBs (AgHBs); anticorpii anti HBs (AcHBs); anticorpii HBc totali (AcHBc); antigenul Hbe (AgHBe); anticorpii anti Hbe (AcHBe). Evaluarea unei posibile asocieri a infecţiei cu virus hepatitic C (VHC), s-a făcut prin determinarea anticorpilor anti VHC (AcHVC); evaluarea asocierii infecţiei cu virus hepatitic D (VHD) - prin determinarea anticorpilor anti HVD (AcHVD) - nu a fost disponibilă însă decât la şase cazuri.

Criteriile utilizate pentru selectarea pacienţilor în vederea aplicării tratamentului cu interferon au fost: a) prezenţa hepatocitolizei, atestată prin valori ale transaminazelor serice cel puţin dublu faţă de limita superioară a normalului, pentru metoda de determinare utilizată; b) activitate histologică: prezenţa leziunilor necro-inflamatorii, cu un indice de activitate histologică > 6 şi c) prezenţa replicării virale argumentată prin prezenţa AgHBe, care – într-un studiu precedent (4) – s-a dovedit a fi un marker sensibil în acest sens.

Pentru tratament, s-a utilizat interferonul a -2b (Intron A) sau interferon a -2a (Roferon) în doză de 3.000.000 U/mp/doză, administrat injectabil subcutanat, 3 doze/săptămână, pe o perioadă de 4-6 luni. Pentru aprecierea răspunsului la tratamentul cu interferon, pacienţii din lotul studiat au fost evaluaţi în cursul tratamentului şi 3-18 luni postterapeutic prin: a) examen clinic şi determinarea transaminazelor: lunar în cursul tratamentului şi apoi trimestrial şi b) determinarea AgHBe/AcHBe şi a AgHBs/AcHBs, la interval de 2 luni în cursul tratamentului şi apoi trimestrial. Răspunsul terapeutic a fost apreciat, în funcţie de criteriile general acceptate astăzi (5) în felul următor (tabel I).

Tabel I

Aprecierea răspunsului la interferon

Fig.1. - Incidenţa copiilor cu hepatită cronică virală B selectaţi pentru tratamentul cu

interferon

Fig.2. - Repartiţia pe sexe a pacienţilor cu hepatită cronică virală B

Fig.3. - Incidenţa şi momentul realizării sero-conversiei AgHBe/AcHBe la copiii cu hepatită

cronică virală B trataţi cu interferon

Fig.4. - Răspunsul la tratamentul cu interferon

Fig.5. - Efecte secundare ale tratamentului cu interferon la copiii cu hepatită cronică

virală B

Universitatea de Medicină şi Farmacie ,,Gr.T.Popa” Iaşi

Restul investigaţiilor efectuate (hemoleucograma, trombocite, V.S.H., fibrinogen, ionograma sanguină şi urinară, ureea, creatinina, testul Coombs) au fost normale. Sub tratament cu unasyn şi gentamicină, dexametazonă, vitamina K1, perfuzie endovenoasă cu glucoză hipertonă, electroliţi, bicarbonat de sodiu şi manitol, starea bolnavului se agravează impunînd intubare şi ventilaţie mecanică. Sindromul hemoragic şi profunzimea comei determină decesul după 4 zile de spitalizare. Examenul macroscopic necroptic evidenţiază ficat mărit de volum, de culoare brun – gălbuie, cu marginile rotunjite, consistenţă scăzută. La nivelul creerului circumvoluţiile sunt aplatizate, şanţuri îngustate, aspect de creer “fixat”. Examenul microscopic descrie steatoză microvacuolară cu nucleu hepatocitului central (foto nr.1). Leziunea este difuză şi masivă(foto nr.2 şi 3) .

Creerul şi rinichiul prezintă aceeaşi infiltraţie grăsoasă ca şi la nivelul ficatului.

S.R. este o urgenţă majoră care, chiar în condiţiile unui tratament modern, determină o mortalitate de 20% din cazuri, iar 50% din supravieţuitori pot rămîne cu sechele permanente. Chiar dacă au fost raportate cazuri şi la adult (4) S.R. rămîne o afecţiune exclusiv pediatrică. In descrierile iniţiale, în S.U.A., sindromul afecta în special copilul mare, vârsta medie fiind de 5 ani. După anul 1982 vârsta medie a scăzut, incidenţa maximă deplasîndu-se spre 3 ani şi în sezonul decembrie – martie, odată cu epidemiile de gripă şi varicelă (13). In Europa boala a fost descrisă preferenţial la sugar şi copilul mic. În Franţa, Grupul Francofon de Reanimare Pediatrică (1984-86) a publicat existenţa a 10 bolnavi/an admişi în spital cu tablou evocator de S.R., diagnostic confirmat la jumătate din cazuri, restul fiind S.R.– like (boli metabolice ereditare, induse de droguri sau agenţi toxici, alte cauze de comă şi hepatopatie – 1,5). După anul 1990 incidenţa a scăzut în Europa, S.U.A. şi Autralia la sub 0,1/100.000 locuitori/an la populaţia cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani prin reducerea consumului de aspirină şi prin progresul realizat în cunoaşterea şi identificarea bolilor metabolice, eliminîndu-se astfel cazurile de S.R.-like (6). O dificultate majoră este dată de diagnosticul precoce de laborator, deoarece tulburările nu durează mult timp şi în ciuda protocoalelor minuţioase, factorul “hazard” nu poate fi îndepărtat. De aceea criteriile diagnostice de care depind datele epidemiologice se grupează pe trei nivele de specificitate: cel mai puţin specific este asocierea criteriului clinic tipic cu modificările biochimice ale funcţiilor ficatului, urmează asocierea simptomelor clinico-biologice tipice cu acumularea microveziculară grasă în ficat (steatoza hepatică), iar cel mai specific criteriu este acela al modificărilor descrise, dar cu dovedirea schimbării caracteristicilor structurale şi enzimatice din mitocondriile hepatice (8).

Cazul prezentat întruneşte criteriile de diagnostic clinico-biologic de S.R.(după N.I.H.-National Institutes of Health – 12) ca şi cele histologice în M.O., dar din punct de vedere epidemiologic intră în categoria cu mai mică specificitate pentru diagnosticul pozitiv.

Yokoi (citat de 7), în cadrul studiilor prospective într-un teritoriu cu procentaj înalt de S.R. a găsit 85 copii atinşi de infecţii respiratorii cu vărsături care prezentau o creştere a aspartat amino-transferazei serice, dar fără nici o atingere neurologică. Puncţia biopsie hepatică a evidenţiat însă modificări mitocondriale specifice la M.E. Din totalul copiilor, 83 cazuri au fost trataţi cu glucoză şi electroliţi, numai 5 cazuri avansând spre alte stadii de boală prin creşterea amoniemiei şi timpului de protrombină. Clasic boala are descrise 5 stadii (10,12,13,14), cazul prezentat fiind în stadiul III la internare.

Din punct de vedere etiologic, studii chimice, histochimice, biochimice şi ultrastructurale indică S.R. ca o tulburare acută, autolimitată a structurii intriseci mitocondriale cu afectare multifuncţională a acesteia, indusă de ipotetici factori unici sau asociaţi declanşatori (ex.: virusurile şi/sau aspirina). Detaliile mecanismelor prin care se produce boala sunt încă în studiu. Se poate ca virusul sau aspirina să agraveze o injurie mitocondrială deja prezentă (14).

Steatoza hepatică (foto nr.1) şi a altor viscere (foto nr.2 şi 3) se produce, fie prin creşterea stocării, creşterea sintezei sau scăderea oxidării grăsimilor de către ficat. În mod normal acizii graşi sunt supuşi betaoxidării în mitocondriile hepatocitare. Reducerea oxidării acizilor graşi poate avea ca rezultat steatoza hepatică din S.R (3). Studii morfologice şi biochimice pe creerul bolnavilor cu S.R. au relevat astrocite balonizate şi mielină distrusă. Alterări morfologice mitocondriale au fost identificate şi în neuroni.

In S.R., sub acţiunea factorilor declanşatori, se produce o perturbare autolimitată a structurii mitocondriale hepatice cu scăderea activităţii enzimatice mitocondriale şi o creştere a catabolismului ce agravează disfuncţiile mitocondriei ca şi sechelele finale. Blocarea beta-oxidării acizilor graşi în mitocondrii deviază metabolismul acestora spre producerea de acizi dicarboxilici, ei înşişi toxici pentru mitocondrie, căreia îi cresc permeabilitatea. Acizii dicarboxilici cu lanţuri foarte lungi pot agrava atingerea primară rămînînd necuplaţi în cadrul fosforilării oxidative. Astfel, producţia de energie mitocondrială scade şi odată cu ea toate procesele mitocondriale energetic-dependente: alterarea metabolismului glucidic cu scăderea glicogenezei, depleţie de glicogen şi hipoglicemie (în special la copil), alterarea metabolismului proteic cu dereglarea sintezei de aminoacizi, creşterea aminoacizilor serici, scăderea sintezei lipoproteinelor şi retenţie grasă în ficat, ca şi alterarea lipolizei ţesuturilor adipoase de rezervă cu creşterea concentraţiei acizilor graşi şi glicerol seric, ficatul nu poate metaboliza la capacitate rezultând acumularea trigliceridelor în parenchimul celular. Produşii anormali ai metabolismului aminoacizilor (carbamil-fosfatul) şi cei ai acizilor graşi (Acyl-CoA) pot fi conjugaţi de manieră reversibilă cu carnitina (3).

Transportul acizilor graşi cu lanţuri lungi în matricea mitocondrială pentru beta-oxidare este controlat de carnitin-palmitoil-transferaza (C.P.T.), sistem enzimatic format din : C.P.T. I localizată pe versantul extern al membranei interne mitocondriale, catalizând formarea acyl-carnitinei netoxice din acyl-CoA (produs toxic) şi C.P.T II care clivează acyl-carnitina în acyl-CoA şi carnitină liberă. În principiu formele de boală cu afectare hepatică sunt cele cu deficit în C.P.T. I (11).

Cercetări recente de biologie moleculară şi genetică asupra unor familii cu copii ce au prezentat morţi subite inexplicabile sau hipoglicemii şi modificări enzimatice hepatice au demonstrat că mutaţii în lanţul lung al enzimei 3-hidroxiacylCoA dehidrogenaza de pe proteina trifuncţională mitocondrială în cazul copiilor atinşi se asociază cu degenerescenţă grasă a ficatului matern pe perioada sarcinii (13).

Sindromul Reye la copil este o boală mitocondrială autolimitată cu posibiltatea evoluţiei spre deces sau sechele neurologice la supravieţuitori, chiar sub măsuri terapeutice moderne, a cărei etiopatogenie continuă să ascundă numeroase enigme care încearcă să fie elucidate de cercetările de biologie moleculară şi genetică.

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa”Iaşi

*Spital Clinic de copii “ Sf. Maria” Iaşi

**Centrul de Cardiologie Iaşi

Sindromul Alagille (Hipoplazia ductulară sindromatică) este cea mai comună formă de colestază familială intrahepatică determinată de reducerea numărului de ducte interlobulare asociind şi alte malformaţii congenitale: vasculare şi cardiace, distrofii faciale, anomalii scheletice, hipotrofie staturo-ponderală, hipogenitalism, modificări oculare, malformaţii renale, uneori întîrziere psihointelectuală. Hipoplazia ductulară sindromatică apare menţionată în anul 1973 de către Watson şi Miller ca displazie arteriohepatică;

În anul 1976 Alagille face o descriere completă a sindromului. Transmiterea bolii este autosomal dominantă cu penetranţă incompletă şi expresivitate variabilă. Studiile citogenetice şi moleculare localizează gena afectată pe braţul scurt al cromozomului 20.

Autorii prezintă cazul unui sugar de 7 săptămîni, sex masculin, internat în clinică pentru investigaţii în vederea elucidării etiologice a unui icter sclero-tegumentar evident, evoluînd de la vîrsta de 7 zile cu accentuare progresivă, hepatomegalie, urini hipercrome şi scaune acolice episodic.

Bolnavul T.C. de 7 săptămîni se internează în clinică în anul 1997 (F.O: 5805) pentru icter sclero-tegumentar, hepatomegalie, suflu holosistolic precordial.

Din antecedentele familiale sugarul provine dintr-un cuplu tînăr, dintr-o sarcină cu evoluţie normală, părinţii fiind aparent sănătoşi.

Antecedentele personale fiziologice relevă faptul că a fost născut la termen, cu greutatea de 2250 g., cu icter fiziologic intensificat progresiv de la vîrsta de 7 zile, cu urini hipercrome şi scaune acolice. A fost alimentat natural până la internare, s-au efectuat vaccinările B.C.G. şi antihepatită B şi profilaxia rahitismului. Dezvoltarea psihomotorie normală.

Examenul obiectiv indică:

• indici somatometrici ce îl încadrează în distrofie de gradul I (I. P.=0,82);
• tegumente şi mucoase icterice (foto nr. 1), circulaţie colaterală toraco-abdominală, ţesut celular subcutanat redus;
• examenul pe segmente relevă dismorfism cranio-facial (ochi înfundaţi în orbite, frunte bombată, retrognatism, boltă palatină ogivală – foto nr. 2;
• aparat cardio-vascular: şoc apexian în spaţiul IV intercostal stâng pe linia medioclaviculară, freamăt catar parasternal stâng, suflu sistolic gradul IV/VI, rugos, cu intensitate maximă în spaţiul II-III intercostal parasternal stâng, iradiat pe toată aria precordială, AV 120/min;
• aparat digestiv: hepatomegalie, cu diametrul prehepatic de 12 cm, consistenţă crescută, splenomegalie discretă, tranzit intestinal normal, cu scaune acolice;
• aparat urogenital: criptorhidie stângă, urini hipercrome;
• sistem nervos: ţipăt particular “ca de fluier”, dezvoltare psiho-motorie normală.

Pentru elucidarea unui sindrom icteric progresiv, însoţit de hepatomegalie şi dismorfism craniofacial ca şi suflu sistolic precordial organic, s-au efectuat următoarele investigaţii biologice şi paraclinice:

• sindrom citolitic hepatic absent (T.G.P. = 33 UI/ml, T.G.O. = 30 UI/ml),
• sindrom hepatopriv absent (proteine totale = 69,8g%o, albumine = 39,9g%o, timp Quick = 12 “/12”),
• sindrom mezenchimal inflamator (gamaglobuline = 7,9 g%o, tymol = 2,64 UML - normale),
• sindrom bilioexcretor (bilirubina totală = 12,74 mg/dl., bilirubina directă = 9,13 mg/dl., bilirubina indirectă = 3,61 mg/dl.). bolnavul prezintă sindrom de colestază complet: bilirubina directă >2 mg% mai mult de 2 săptămîni, fosfataza alcalină = 15o U., colesterol = 2,8g%o, 5’nucleotidaza = 21,5 mU/ml (normal 4 – 15 mU/ml)). Alte investigaţii: hemoglobina = 12,7g%, globule albe = normale, pigmenţi biliari prezenţi în urină, fibrinogen = 2,7g%o, test Coombs negativ, alfa 1 antitripsină = 200 mg%, cupremia = 138 gama/dl., ceruloplasmina =40 mg/dl., glicemia = 0,82g%o, sodiul şi clorul în proba transpiraţiei normale, markerii virusurilor hepatotrope: V.H.B., V.H.C., H.I.V. – negativi.
• Tubajul duodenal nu a reuşit să colecteze bilă.
• Echografia hepatică a evidenţiat veziculă biliară şi căi biliare extrahepatice normale. Nu sunt dilatate căile biliare intrahepatice.
• Puncţia biopsie hepatică (efectuată la vîrsta de 7 săptămîni a sugarului) a relevat hepatocite fără leziuni alterative, glicogen normal, lipsa granulelor de bilirubină, lipsa fibrozei. Canaliculi biliari reduşi, fără lumen, rari trombi biliari evidenţiind sindrom colestatic cu paucitate canaliculară – (foto nr. 3, 4, 5).
• Teleradiografia toracică arată cardiomegalie( I.C.T.=0,64),
• EKG cu ritm sinusal 175/min., axa QRS = 90 grade, R.mare în V2 (3,9 mV), S.mare în V5-V6(1,3 mV), P pulmonar, QT scurt (hipertrofie ventriculară dreaptă),
• Fonocardiograma : suflu sistolic III/VI parasternal drept în spaţiul intercostal II-III şi III-IV parasternal stâng.
• Echocardiografia (Dr.Rotar Mihai) descrie valva aortă, valva mitrală şi valva tricuspidă de morfologie normală. Septul interatrial şi interventricular intacte. Artera pulmonară îngroşată cu amplitudine de deschidere redusă în formă de DOM. Hipertrofie concentrică de perete a ventriculului drept (stenoză pulmonară valvulară).
• Radiografia de coloană vertebrală arată “vertebre în fluture”.
• Examenul oftalmologic, echografia renală şi transfontanelară – normale.

În faţa argumentelor clinice (icter sclero-tegumentar, suflu sistolic, dismorfie cranio-facială, testiculi necoborîţi congenital), biologice (sindrom colestatic), paraclinice (stenoză pulmonară valvulară) şi histologice (“paucitate” ductulară) se confirmă diagnosticul pozitiv de displazie arterio-hepatică (Sindrom Alagille).

Sindromul Alagille (displazia arterio-hepatică, hipoplazia ductulară sindromatică) este cea mai comună formă de colestază familială intrahepatică (1, 2). Colestaza cronică determinată de o reducere a numărului de ducte interlobulare asociată cu alte malformaţii congenitale sunt aspecte caracteristice ale bolii. Analiza pedigreeu-lui familial arată o transmitere autosomal dominantă cu penetranţă incompletă şi expresivitate variabilă, dar sindromul apare descris frecvent şi în afara existenţei unui alt membru afectat în familie.

Studii citogenetice şi moleculare au localizat gena răspunzătoare pe braţul scurt al cromozomului 20 pe baza deleţiilor ce interesează cromozomul 20 segmentul p12 (3, 4).

Colestaza cronică cu grade variabile de gravitate afectează 90 - 95% din pacienţi şi devine aparentă la majoritatea acestora în primii 2 ani de viaţă. Icterul şi scaunele acolice sunt frecvent observate încă din perioada neonatală (8). În contrast cu atrezia biliară, ficatul poate fi în limite normale sau moderat mărit de volum şi splenomegalia nu apare precoce în evoluţie. Pruritul intens poate fi prezent după 6 luni. Xantoamele cutanate se dezvoltă adesea pe faţa de extensie a degetelor şi apoi se extind la nivelul palmelor (9).

Faciesul dismorfic poate fi prezent în perioada neonatală, dar devine mult mai caracteristic cu vârsta. Au fost descrise: frunte bombată, enoftalmie, hipertelorism, retrognatism, nas rectiliniu, mandibulă ascuţită, urechi proeminente, eminenţe malare turtite (5).

Expresia fenotipică a anomaliilor extrahepatice variază foarte mult : statura mică este un aspect comun şi poate fi explicată prin malabsorbţia cronică, malformaţia congenitală de cord, în special stenozele periferice în teritoriul arterei pulmonare sunt prezente în 90 % din cazuri. Au fost descrise şi malformaţii sistemice vasculare. Anomalii scheletice ale falangelor distale şi anomalii vertebrale (“vertebre în fluture”, hemivertebre, reducerea distanţei interpediculare) sunt frecvent întîlnite. Anomaliile oculare includ embriotoxon, pigmentare retiniană, cataractă, atrofie corioretiniană. Pot să apară anomalii renale şi hipogenitalism (6).

Diagnosticul se confirmă prin biopsie hepatică care arată o reducere a ductelor interlobulare definită prin scăderea raportului nr. ducte biliare/spaţii porte sub 0,5. Arhitectura hepatică poate fi normală sau poate exista o transformare gigantocelulară. În evoluţie pot să apară fibroza şi ciroza biliară.

Cazul prezentat întruneşte toate criteriile clinico-biologice şi histologice pentru sindrom Alagille.

Tratamentul efectuat a urmărit suportul nutriţional, tratamentul colestazei şi tratamentul pruritului (7). A primit suplimentare de vitamine liposolubile, acid urodezoxicolic, fenobarbital şi colestiramină, sub care icterul a diminuat, starea generală s-a ameliorat şi curba ponderală a devenit ascendentă.

Prognosticul pe termen lung este de obicei favorabil în forma sindromatică în ceea ce priveşte afectarea hepatică. Se produce o adaptare a funcţiei ficatului la situaţia anatomică şi normalizarea bilirubinei. În evoluţie colestaza poate fi exacerbată în cursul infecţiilor virale intercurente. O parte din pacienţi au necesitat transplant hepatic. Carcinomul hepatocelular poate fi o complicaţie gravă a bolii. Prognosticul este rezervat atunci cînd există o afectare cardiacă mai importantă (ca şi cazul prezentat).

Cazul prezentat asociază manifestări clinice tipice sindromului Alagille (icter cu hiperbilirubinemie directă, dismorfism facial şi vertebral), malformaţie congenitală de cord (stenoză de arteră pulmonară), iar examenul histologic (obţinut prin PBH) atestă hipoplazie ductulară, confirmînd un element foarte important pentru diagnostic.

Bolnavul necesită supraveghere pentru asistenţa complexă a sindromului de colestază cronică (regim hipolipemiant, acid urodezoxicolic, aport în vitamine liposolubile), ca şi supravegherea funcţiei cardiace.

Orice sindrom de colestază ce asociază malformaţii sugestive necesită evaluare pentru excluderea sau confirmarea unui sindrom Alagille, efectuarea consultului genetic cu investigaţii specifice în acest sens şi monitprizarea cronică a funcţiei renale (asocieri posibile cu boala polichistică renală).

1. Altman R. P., Levy J., Biliary Atrezia, Pediatric Annals, 1985, 14, 481 – 485;
2. Bourke B., Goggin N., Walsh D., Setchell K., Colestaza familială Byler – like, Arch. Dis. Child., 1966, 75;
3. Deleuze J. F., Hazan J., Dhorne S., Weissenbach j., --hadchoreel M., Mapping of microsatelite markers in the Alagille region and screening of microdeletions by gene typing 23 patients, Eur. J. Hum. Genetics, 2 (3), 185 – 190, 1991;
4. Karpathios T., Moutsourts C., Courtis C., Manolakis N., Zervoudakis A., Theodorakis C., Syndrome d’Alagille, Archive Francaises de Pediatrie, 45, 597;
5. Krantz I. D., Piccoli D. A., Spinner N. B., “Alagille syndrome, J. Med.Genet 34 (2), 152-157, 1997;
6. Martin S. R.., Gorel L., Alvarez F., Alagille syndrome associated with cystic renal disease, Arch. Dis. Child., 1996, 74, 232 – 235;
7. Novak. D., Balistren W., Management of the Child with Chronic Cholestasis, Pediatric annals, 1985 14, 488-492;
8. Popescu V., Tanberg L., Colestaza neonatală, Pediatria (Bucureşti), 1995, XLIV, 3, 121 – 158;
9. Russu G., Displazia arterio-hepatică, în Tratat de medicină internă sub redacţia prof. Dr. Radu Păun, Bolile aparatului digestiv, Bucureşti, Editura Medicală, 1986, 522 – 523.

Eva Nemeş, Luminiţa Lazăr , Cornelia Simionescu

Clinica II Pediatrie Spitalul Clinic nr.1 Craiova

Autorii prezintă cazul unui copil de sex masculin cu HAI tip 1, la care diagnosticul a fost pus prin coroborarea examenului clinic (anorexie, fatigabilitate, astenie, dureri în hipocondrul drept, hepatosplenomegalie) cu teste funcţionale hepatice alterate (fiind prezente sindroamele hepatocitolitic şi hepatopriv) cu teste imunologice care atestă prezenţa hipergamaglobulinemiei, creşterea marcată a imunoglobulinelor IgG şi în special prezenţa autoanticorpilor antinucleari şi antimuşchineted , cu prezenţa infiltratului limfocitar (B) hepatic şi cu răspuns bun la terapia imunosupresivă.

Cazul este particular nefiind caracteristic sexului masculin şi copilului sub 10ani.

Cuvinte cheie: HAI tip 1; copil.

Tabel 1

*Investigaţii efectuate în secţia II Pediatrie Spitalul de Copii Timişoara

**N= normal

Universitatea de Medicină [i Farmacie "Gr. T. Popa " Ia[i

În bolile hepatice cronice sunt perturbate atât aportul cât şi utilizarea corectă a principiilor nutritive de bază (proteine, lipide, glucide). Intervine un complex de factori, fiecare având o pondere variabilă în funcţie de mecanismele lezării hepatocitului şi de momentul evolutiv surprins. Dintre aceştia menţionăm: un aport oral insuficient de nutrienţi, datorat anorexiei, regimul alimentar necorespunzător, tulburările în digestie şi absorbţie, modificările în metabolismul glucidelor, lipidelor, proteinelor, pierderile exagerate, iar uneori şi efectele secundare ale medicaţiei. Consecinţa este perturbarea funcţionării normale a ficatului, tulburări în replicarea hepatocitelor, ducând la diverse tulburări. Se creează un cerc vicios în care malnutriţia este favorizată de boala hepatică, care este la rândul ei agravată de malnutriţie.

Bolile hepatice cronice evoluează de obicei cu o balanţă azotată negativă, datorată consumului proteic exagerat şi aportului insuficient. Suportul nutriţional este important pentru prelungirea supravieţuirii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii, dar şi pentru ameliorarea şanselor de evoluţie favorabilă a unui eventual transplant hepatic. Profilul metabolic în bolile cronice hepatice este caracterizat de un status hipermetabolic asemănător cu cel din malnutriţie. Creşte nivelul oxidării lipidelor, folosite ca sursă alternativă de glucoză, datorită scăderii depozitelor de glicogen hepatice şi din muşchii scheletici. Oxidarea creascută a lipidelor va duce la un nivel plasmatic crescut al acizilor graşi, concomitent cu o scădere a trigliceridelor. În colestaza cronică însă, există o malabsorbţie a lipidelor cu scăderea acizilor graşi esenţiali (3).

Cel mai important semn este falimentul creşterii care apare progresiv şi reprezintă o tulburare gravă a nutriţiei. El poate preceda alte semne ale bolii de bază ca: ascita, splenomegalia, icterul. Greutatea nu este întotdeauna un indice eficient deoarece încetinirea creşterii se asociază frecvent cu acumularea de ascită.

Oboseala musculară este un alt semn de malnutriţie avansată. Poate fi obiectivată prin măsurarea circumferinţei braţului la nivelul tricepsului. Un alt simptom prezent este scăderea apetitului care necesită urmărirea îndeaproape a dietei. Chiar şi deficienţele izolate de zinc şi magneziu pot duce la anorexie. Creşterea presiunii intrabdominale odată cu hipertensiunea portală şi ascita poate determina de asemenea saţietate precoce şi scăderea apetitului.

Manifestările neurologice care pot fi prezente se datorează atât encefalopatiei hepatice cât şi deficienţei unor vitamine ca: vit. E (hipotrofie neuromusculară, întârziere în dezvoltare), vit. A (xeroftalmie), Magneziu (tremurături, slăbiciune musculară).

Datorită malabsorbţiei vitaminei D apar tulburări ale creşterii şi mineralizării osoase, fracturi. Căderea părului, uscăciune pielii se datorează deficitului proteic. Acrodermatita se întâlneşte în deficitul de zinc. Diareea este o consecinţă a malabsorbţiei grăsimilor (1) (vezi tab. 1)

Pentru estimarea statusului nutriţional în bolile cronice hepatice este necesar un istoric cât mai detaliat care să includă informaţii despre evoluţia ponderală şi alimentaţie (tipul dietei, preferinţe alimentare, toleranţă, etc.).

Se vor folosi indicii antropometrici, în special cei care au ca bază vârsta corespunzătoare înălţimii (vârsta la care înălţime este la percentilul 50). Rezervele de grăsime se pot estima prin măsurarea pliului cutanat tricipital, bicipital şi din aria suprailiacă. Ele sunt semnificativ scăzute la pacienţii cu atrezie biliară şi ciroză secundară deficitului de ₁ antitripisină. Reducerea masei musculare (măsurată prin diametrul braţului se datorează unui proces compensator prin care se încearcă menţinerea gluconeogenezei şi a sintezei proteice la un nivel acceptat.

Malnutriţia protein-energetică din bolile cronice hepatice duce la tulburări metabolice, endocrine, gastrointestinale, ale sintezei fracţiunilor proteice, a factorilor de coagulare, ca şi tulburări ale imunităţii celulare:

Tulburări metabolice: creşterea apei totale în special pe seama celei extracelulare (edeme, ascită), creşterea cantităţii totale de sodiu, scăderea proteinelor circulante.

Tulburări endocrine: nivel insulinic crescut, hiperglucagonemie secundară, scăderea IGF-1 cu efect de promovarea creşterii (8).

Tulburări gastrointestinale: proliferarea bacteriilor intraluminale , ducând la endotoxinemie, tulburări ale mucoasei intestinale secundare scăderii activităţii enzimatice, tulburarea absorbţiei vitaminelor liposolubile, ducând la o deficienţă de vitamina K şi deci a unor factori ai coagulării (II, VII, IX, X), E (neuropatii periferice), D(rahitism, osteomalacie).

Scăderea sintezei fracţiunilor proteice: scăderea proteinei transportoare a vitaminei A (RPB),scăderea tiroxin-binding protein( TBP), scăderea ARN-mesager pentru diverse fracţiuni proteice.

De aceea se vor urmări albumina, fracţiunile proteinelor serice, nivelul transferinei, timpul de protrombină şi dacă este posibil nivelul seric al vitaminelor A, D, E. Ar fi foarte utilă determinarea unor microelemente ca: Zn (important marker de imunitate celulară), Cu (care scade în hepatitele acute şi creşte în bolile colestatice cronice), Se, Mg. Nivelul urinar pe 24 de ore al creatininei reflectă nivelul masei musculare.

Tulburări imunologice: apar la aproximativ ľ din adulţii cu ciroză sub formă de anergie. Determinările imunologice sunt foarte utile atât pentru prognostic cât şi în eventualitatea unui transplant hepatic. Se urmăresc limfocitele totale, populaţiile CD4 şi CD8 precum şi sensibilitatea la Candida sau la tuberculină (4).

Pentru determinarea necesităţilor nutriţionale, este util de ştiut că malabsorbţia este prezentă la 70% din pacienţii cu ciroză. În general deteriorarea funcţiilor hepatice devine manifestă când 65% din hepatocite ajung nefuncţionale. Având în vedere aportul crescut necesar la copil atât pentru necesităţile metabolice cât şi pentru menţinerea creşterii, în bolile cronice hepatice apar particularităţi nutriţionale deosebite:

Proteine: în ciroza compensată, fără complicaţii sunt considerate ca necesare pentru o balanţă azotată pozitivă 2-3 g/Kg/ zi. În formele decompensate necesităţile cresc, după unii autori ele chiar se dublează. Atenţie însă la administrarea în exces a proteinelor care poate duce la complicaţii grave: azotemie, deshidratare, acidoză metabolică. De aceea aportul proteic trebuie să fie individualizat fiecărui caz. După Mc Cullaugh administrarea blocanţilor adrenergici creşte oxidarea proteinelor. La rândul ei restricţie proteică scade filtrarea glomerulară şi fluxul plasmatic renal, efect de evitat de asemenea.

Glucide: În bolile cronice hepatice ficatul este incapabil de a stoca glicogenul şi acest lucru contribuie la malnutriţia instalată. Glucidele sunt în general folosite pentru satisfacerea necesarului caloric, dar prea multă glucoză administrată parenteral poate determina hiperglicemie şi apariţia hipertensiunii portale. În general se consideră ca necesar o cantitate de 15 –18 g/Kg/zi. Încă din anii ’80 s-a sugerat (Greene 1983) că un nivel crescut al lactozei şi fructozei în dietă ar putea avea un efect citotoxic la pacienţii cu boală cronică hepatică. S-a presupus acumularea unor metaboliţi toxici intermediari ca: galactozo- 1 – fosfat şi fructozo – 1 fosfat. Acest efect a fost demonstrat pe culturi de celule hepatice la şobolani (Okayasu, 1989). Tratamentul cu dexametazonă a ameliorat aceste efecte adverse.

Lipide: Administrate parenteral sunt în general bine tolerate în ciroză. Nu este necesară o restricţie lipidică. Se recomandă 8 – 9 g/Kg/zi.

Calorii: Un necesar de 180 – 200 Kcal /Kg/zi ar fi suficient în ciroza stabilă. Este foarte important menţinerea raportului de 35 – 40 Kcal la 1 g de proteină. În fazele avansate ale bolii sau la pacienţii malnutriţi necesarul poate creşte.

Colina: După mai multe studii colina este un nutrient esenţial la pacienţii cu ciroză. Valorii normale ale colinei serice sunt de 12 moli/l, ele scăzând la pacienţii cu ciroză până la 4 - 5moli/l. A fost demonstrată şi o corelaţie între deficienţa de colină şi steatoza hepatică ca şi nivelul enzimelor hepatice. Substratul sintezei de novo a colinei este S – adenozin metionina, substanţa al cărui nivel este scăzut la pacienţii cirotici. de aceea aceşti bolnavi sunt incapabili să sintetizeze colină de novo şi necesită administrarea de cantităţi suficiente pe cale enterală sau parenterală. Dozele necesare sunt în jur de 6 g colină/zi (la adult).

Nutriţia enterală. Sunt preferate formule cu conţinut scăzut în lipide, mai bine tolerate datorită efectului laxativ al acizilor graşi. Totuşi 25% din caloriile administrate enteral trebuie să provină din grăsimi. În toate situaţiile este necesară administrarea glutaminei necesară pentru buna funcţionare a mucoasei intestinale (formare vilozităţilor intestinale şi diferenţierea celulelor mucoasei intestinale) (9).

Trigliceridele cu lanţ mediu (MCT) sunt bine tolerate în ciroză şi nu par a determina encefalopatie portosistemică scăzând astfel mortalitatea semnificativ faţă de administrarea trigliceridelor cu lanţ lung. MCT au de asemenea avantajul că scad pierderile intestinale de proteine (5).

Nutriţia enterală totală este bine tolerată şi utilă la pacienţii cirotici cu malnutriţie severă şi necesită utilizarea unei formule care să conţină aminoacizi cu lanţ ramificat (leucină, izoleucină, valină), MCT, maltodextrină. este utilă şi adăugarea cazeinei deoarece protejează împotriva encefalopatiei şi creşterii amoniemiei. Formulele pe bază de cazeină conţin 60 – 75g proteină/ l şi 1500 – 200Kcal/l şi sunt avantajoase şi în timpul restricţiilor de lichide (Munoz, 1991).

Nutriţia parenterală poate fi utilizată pe linie venoasă centrală pentru a aduce un supliment caloric la pacienţii cu boală cronică hepatică. Se va urmări administrarea unei cantităţi suficiente de proteine, de calorii, ca şi de electroliţi şi vitamine. Atenţie la tulburările electrolitice datorate afectării renale concomitente sau hiperaldosteronismului secundar. La majoritatea pacienţilor este necesar ca 25 – 35% din totalul caloric să provină din lipide. Substanţele ce conţin lipide sunt bine tolerate şi nu afectează balanţa de azot (11).

Formulele standard de aminoacizi se vor administra în următoarele condiţii:

1) – funcţia hepatică nu este serios perturbată;

2) – nu există istoric de encefalopatie portosistemică;

3) – este necesară nutriţia parenterală.

La pacienţii cu istoric de encefalopatie se vor administra formule cu:

1) – nivel crescut de arginină;

2) – suplimentări de aminoacizi cu lanţ ramificat;

3) – restricţie de triptofan, fenil – alanină, metionină, tirozină (6).

La aceşti pacienţi cu atrezie biliară sau alte forme de boală cronică colestaza favorizează malnutriţia prin malabsorbţie şi de aceea este foarte important un aport nutriţional corespunzător.

Există trei modalităţi de suport nutriţional:

– administrare orală;

– administrare enterală (pe sondă);

– administrare parenterală.

Aceste metode pot fi folosite şi combinate.

Urmărirea atentă a alimentaţiei este necesară în special la pacienţii cu:

– istoric lung de malnutriţie;

– nivel scăzut de serină;

– nivel scăzut de transferină;

– limfocite sub 1000 /mm³;

– alergii la testele cutanate;

– scăderea greutăţii cu mai mult de 2 DS;

– circumferinţa braţului mai mică cu 5 percentile faţă de medie (7).

Nutriţia orală este de preferat fie şi numai pentru efectul psihologic benefic. De asemenea utilitatea ei constă şi în efectul colecistokinetic. În situaţiile de colestază importantă (bilirubina crescută peste 6 mg%) va fi evitată folosirea trigliceridelor cu lanţ lung din cauza nivelului prea scăzut de acizi biliari din intestin. În această situaţie grăsimile nu mai sunt emulsionate în vederea absorbţiei rezultând steatoree. Din aceste motive se preferă formulele elementare (ca Progestimil, Portagen) ce aduc un aport caloric important bazat pe MCT. Unele din aceste preparate au însă un conţinut scăzut în acizi graşi esenţiali care poate duce şa dermatită, căderea părului, tulburări de creştere. Progestimilul se administrează în doză de 180 – 200 ml/Kg/zi ducând la un aport caloric de 120 – 130 Kcal /Kg şi 3,5 – 4g de proteine (10).

Dacă necesarul caloric este mai mare se vor administra polimeri de glucoză până la 150 – 155 Kcal /Kg. În caz de intoleranţă se utilizează preparate cu MCT (ce conţin 7,7 Kcal/ml) până la un nivel caloric echivalent.

Dacă necesarul proteic este crescut se vor administra soluţii de aminoacizi. Atenţie însă la balanţa azotată, foarte importantă la aceşti bolnavi. Când este necesară restricţia de lichide se vor folosi formule cu aport caloric înalt.

Nutriţia enterală. Când aportul oral este împiedicat de anorexie sau din alte motive se foloseşte alimentaţia prin tub nazo-gastric sau eventual prin gastrostomie.

Nutriţia enterală continuă folosindu-se pompe corespunzătoare ameliorează balanţa energetică şi diminuează refluxul gastro – esofagian. În absenţa encefalopatiei portosistemice pot fi folosite preparate obişnuite. S-a demonstrat efectul pozitiv al suplimentării pe sondă.

Vitamina A Se va administra în doze de 5000 – 20 000 U.I. /zi/ per os până la un nivel seric de 400–500 g/l. Există şi posibilitatea administrării parenterale (100 000 U.I. odată la 2 luni). Dacă sunt necesare doze prea mari trebuie cercetat nivelul seric al zincului deoarece sinteza proteinei transportoare a vitaminei A (RBP) necesită zinc.

Vitamina D Suplimentarea de vitamină D este utilă în special în atrezia biliară pentru a evita apariţia atreziilor osoase. Ca indicatori sunt folosiţi nivelurile serice ale Ca şi P. Sunt utile atât preparatele de vitamină D₂ şi D₃ în doze mergând până la 5000 – 6000 U.I./zi. Vitamina D₃ este totuşi mai bine absorbită iar forma hidroxilată în poziţia 25 (25 OH – D₃) este în mod sigur utilă în cazul unui ficat bolnav. Dacă este posibil nivelul seric al 25 OH – D₃ ar trebui cercetat (valorile normale necesare sunt de 25 – 30 g/ml). Există şi preparate ce conţin 1,25 (OH)₂ D₃ ca: Rocaltrol, utile în rahitismul şi osteomalacia din atrezia biliară. Hipercalcemia şi hipercalciuria sugerează hipervitaminoza D care pate fi periculoasă şi dificil de tratat, accentuând anorexia şi malnutriţia.

Vitamina E conţine un grup de substanţe care acţionează ca antioxidanţi protejând proteinele celulare de degradare oxidativă.

Hipovitaminoza apare frecvent la copiii cu boală cronică hepatică şi se manifestă prin neuropatie distală, oftalmoplegie şi ataxie. În aceste cazuri se vor folosi suplimentări cu vitamina E, cele mai utile fiind preparatele cu D – tocoferol care este forma cea mai activă biologic. Se poate administra oral sau i.m. în doze variabile 300 – 400 U.I. /Kg /per os sau 1 – 2mg /Kg i.m. Nivelul seric normal 5 15 mg /l.

Vitamina K Deficienţa de vitamină K apare frecvent la copii cu atrezie biliară sau altă boală hepatică colestatică. Hipovitaminoza K se asociază cu un risc crescut de boală hemoragică de aceea este necesară administrarea orală sau i.m. 2,5 – 5 mg /zi. Pentru control se determină timpul de protrombină. La copiii cu deficit de G – 6 PD există risc crescut de hemoliză la administrare.

Vitaminele hidrosolubile Nu s-au constatat modificări în bolile cronice hepatice (12, 13).

Fier: Deficitul de fier apare frecvent în atrezia biliară sau bolile cronice hepatice. Se monitorizează indicii cunoscuţi şi în caz de nevoie se administrează 4 – 6 mg/Kg /zi fier elementar.

Calciu Absorbţia calciului este redusă concomitent cu malabsorbţia grăsimilor. Administrarea în doze suficiente a calciului şi vitaminei D ar trebui să evite riscurile rahitismului.

Zinc Deficitul de zinc este frecvent întâlnit fiind consecinţa malnutriţiei şi pierderilor crescute.

Creşterea concentraţiei citokinelor (IL – 1, IL – 6, TLF) duce de asemeni la pierderi crescute de zinc. Depleţia zincului este şi mai accentuată la pacienţii cu encefalopatie hepatică agravând şi mai mult activitatea neurotransmiţătorilor. Efectele deficitului de zinc sunt:

– scăderea capacităţii de sinteză a ureei(prin tulburarea activităţii ornitil – transcarbamilazei;

– creşterea producţiei de amoniac din aspartat (prin stimularea glutamil – sintetazei);

– anorexie;

– scădere în greutate.

Determinarea concentraţiei plasmatice a zincului are o utilitate importantă în condiţii de hipoalbulinemie. cantităţile necesare pentru suplimentare sunt 1 mg /Kg /zi zinc elementar.

Seleniu acţionează sinergic cu vitamina E. Deficitul poate duce la cardiomiopatie (boala Khe–Shan). Sunt necesare pentru suplimentare 2 – 3g/Kg/zi.

Crom Deficitul poate duce la tulburarea metabolismului glucozei cu hiperglicemie, glucozurie şi balanţă de azot negativă. Necesar zilnic: 50 – 200 g /Kg /zi (1, 14).

– utilizarea STH poate pozitiva balanţa azotată şi creşte nivelul insulinic (14);

– folosirea amestecurilor de MCT şi LCT care pot îmbunătăţi funcţia hepatică şi scădea bacteriemia (12);

– glutamina 2% este necesară în administrare parenterală pentru a stimula refacerea mucoasei intestinale afectată de o alimentaţie nepotrivită (10);

– tratamentul cu interferon poate duce la o scădere tranzitorie a ritmului creşterii, scădere mai accentuată la debutul tratamentului. Acest aspect trebuie avut în vedere în special datorită folosirii tot mai extinse a interferonului în tratamentul unor forme de hepatită cronică (2).

Aspectul particular al evoluţiei bolilor cronice hepatice la copil este reprezentat de existenţa concomitentă a procesului de creştere. Studiile privind statusul nutriţional la copil menţin aspecte contradictorii atât în ceea ce priveşte aportul unor principii nutritive cât şi cantităţile necesare, iar impactul metabolic al unor măsuri terapeutice impune urmărirea şi mai atentă a aportului nutriţional.

1. De Cecco S., Wieners E.J., Assesment of nutritional status of pacient with end stage liver disease undergoing liver trasplantation, Mayoclin. Proc., 64, 95 – 104, 1989.

2. Gottrand F., Michaud L., Guimner D., Influence of recombinant interferon alpha on nutritional status and growth pattern in children with chronic viral hepatitis., Eur. Journ. of Ped., 155, 1031-4, 1996.

3. Gouleto, de Ville J., Preoperative nutritional evaluation and suport for liver transplantation incildren. Transplant. Proc. 19, 3249 – 55, 1987.

4. Gracey M., Burke V. Pediatric Gastroenterology and hepatology, Ed. Blachwell, U.S.A., 1993, cap. 7.

5. Klein CJ., Stanek GS., Wiles CE, Overfeeding macronutrients to critically ill adults: metabolic complications, Journ. of Amer. Diet. Assoc., 98, 795-806, 1998.

6. Ksiazyk J., Energy metabolism in portal hypertension in children. Nutrition 12, 469 –74, 1996.

7. Latifi R., Killam R.W. Nutritional support in liver failure. Surg. Clin. North. Am, 71, 567 – 78, 1991.

8. Maghnie M., Barreca A., Ventura M., Failure to increase insulin-like growth factor-1 synthesis is involved in the mechanisms of growth retardation of children with inheriteh liver disordes, Clin. Endocrin, 48, 747-55, 1998.

9. Marchand V., Baker SS. Baker RD., Enteral nutrition in the pediatric population, Gastroint. End. Clin. , 8(3): 669 – 703, 1998.

10. Munoz S. J., Nutritional therpies in liver disease. Semin. liver. Dis., 11, 278 – 91, 1991.

11. Naber A.H., Total parenteral nutritionaI: practical recommendation and new developments. Scand J. Gastroenter 26, 118 – 23, 1992.

12. Nivy MA, Schwartz KB., Nutritional considerations and management of the child liver disease, Nutrition. 13 (3): 177 – 84, 1997.

13. Roggero P., Cataliotti E., Ulla L., Factors influencing malnutrition in cildren for liver transplants, American Journal of Clinical nutrition, 65 (6): 1852 – 7, 1997.

14. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy, Raven Press, NY, 1989, cap. 52.

Exista numeroase studii in literatura de specialitate privind rolul refluxului gastro-esofagian (RGE) in determinismul simptomatologiei bronho-obstructive trenanate sau recurente in pediatrie (in special wheezing, tuse cronica)^1,2,3,4.Aceasta simptomatologie bronho-obstructiva se produce fie direct prin aspiratia continutului gastric acid in caile respiratorii, fie prin reflex bronhoconstrictiv cu punct de plecare stimularea terminatiilor nervoase din mucoasa esofagiana distala de catre continutul gastric acid in cadrul unor esofagite severe. In aceasta din urma situatie bronho-constrictia este realizata prin mecanism reflex mediat vagal.

De multe ori RGE este inaparent clinic (lipsind simptomatologia tipica: regurgitatii, varsaturi, pirozis) de aceea diagnosticul este foarte dificil, chiar in prezenta preponderentei nocturne sau postprandiale a simptomatologiei respiratorii secundare acestuia. Exista metode pentru diagnosticarea RGE: examinarea radiologica baritata, scintigrafie, endoscopie digestiva superioara si pH-metrie esofagiana distala/24h (pH-metrie ED/24h), aceasta din urma impunindu-se in ultimul deceniu.

Examinarea radiologica baritata, metoda de diagnostic clasica, este din ce in ce mai putin indicata, ea oferind date putin concludente, datorita imposibilitatii efectuarii unei examinari prelungite precum si riscului de iradiere. Investigatia RGE prin tehnica radioizotopica nu permite o monitorizare de lunga durata, iar endoscopia pune in evidenta doar consecinta RGE si anume esofagita de reflux, dar poate exista RGE si in absenta esofagitei.

Ph-metria ED/24h este considerata la ora actuala metoda cea mai exacta de diagnostic. Aceasta metoda are la baza determinarea unor parametrii specifici ce pot face diferintierea intre RGE fiziologic si cel patologic in special la sugari. Tehnica permite deasemenea evaluare terapiei specifice antireflux.

Studiul urmareste intr-o maniera prospectiva aportului pH-metriei ED/24h in diagnosticul refluxului gastro-esofagian ca si cauza a simptomatologiei respiratorii recurenta/trenanta in patologia pediatrica.

Studiul a fost efectuat in perioada iulie-noiembrie 1998 asupra unui lot de 33 copii cu virste cuprinse intre 2 1/2 luni si 15ani. In lotul de studiu au fost inclusi 21 sugari ( intre 2 1/2 luni- 1an, cu virsta medie de 7,2 luni, 6 fete si 15 baieti) si 12 copii (intre 5-15 ani cu virsta medie de 10 ani si 7 luni, 7 baieti si 5 fete) internati in Clinica Pediatrie III Cluj-Napoca. Includerea in lotul de studiu a pacientilor s-a facut in baza urmatoarelor criterii: wheezing sau tuse trenanta/recurenta preponderent nocturna sau postprandiala si/sau simptomatologie dispeptica asociata: regurgitatii, varsaturi, pirozis si epigastralgii.

Pacientii au primit mesele obisnuite si au desfasurat o activitate zilnica fara restrictii. Sugarii cuprinsi in lotul de studiu au fost investigati prin pH-metrie ED/24h utilizindu-se un pH-metru digital DxC91 (produs de firma Gadion, Cluj-Napoca). Copii cuprinsi in lotul de studiu au fost investigati atit prin pH-metrie, cit si prin ecografie abdominala pentru evaluarea ratei evacuarii gastrice dupa un prinz lichid standaridizat in ideea determinarii unui RGE secundar evacuarii gastrice intirziate. Ecografia a fost efectuata cu un ecograf Siemens Sonoline SI 250. La copii cu virsta peste 5 ani in ziua urmatoare s-a efectuat endoscopia digestiva superioara dupa un repaus digestiv de 12h in vederea diagnosticarii esofagitei (Fibroscop optic Olympus P3).

Efectuarea pH-metriei ED/24h a presupus plasarea deasupra cardiei pe cale nazo-esofagiana a unui efectrod metalic combinat de pH. Determinarea pozitiei supracardiale s-a facut conform formulei lui Strobel⁷, verificarea pozitiei facindu-se ecografic sau radiologic. Ph-metrul atasat extracorporeal a inregistrat la interval de 10 secunde timp de 24h valorile de pH transmise de electrodul pozitionat supracardial. Dimensiunile mici ale pH-metrului au permis atasarea acestuia intr-un buzunar, fara a limita activitatea pacientului. Datele inregistrate de pH-metru au fost ulterior transferate pe computer ( Pentium 133Hz) obtinindu-se un grafic al variatie pH-ului timp de 24h ce a permis determinarea urmatorilor parametrii:

- timpul total de reflux acid (valori de pH<4)

- numarul total al episoadelor de reflux

- numarul episoadelor de reflux cu durata >5minute

- durata celui mai lung episod de reflux.

Examinarea ecografica a determinat timpului de injumatatire a ariei antrale prin examinari succesive in primele 2 ore postprandial, iar in stadializarea endoscopica a esofagitei s-a folosit stadializare clasica a lui Savary-Miler.

Diagnosticul de RGE patologic a fost stabilit conform criteriilor din literatura de specialitate^6,9. Pentru analiza asocierii statistice a diagnosticului RGE prin pH-metrie ED/24h cu examinarile ecografice, respectiv, endoscopice ce au relavat date patologice s-a folosit testul Fisher, valoarea p<0,05 fiind considerata statistic semnificativa.

Un numar de 18 pacienti ( 14 sugari si 4 copii ) au fost exclusi din lotul de studiu datorita inregistrarilor de pH-metrie esofagiana distala pe perioada mai scurta de 15h.

Inregistrarea variatiilor de pH prin pH-metrie ED>20h s-a efectuat la un numar de 7 sugari, la 2 dintre acestia parametii determinati prin pH-metrie ED/24h relevind modificari patologice (vezi tabelul 1).

Tab.1

La lotul de copii pH-metria ED>20h s-a efectuat la 8 pacienti, la 2 dintre acestia inregistrindu-se valori patologice (vezi tabel 2).

La toti copiii s-a efectuat si endoscopie digestiva superioara, respectiv ecografie abdominala pentru evaluarea ratei evacuarii gastrice, modificari patologice in sensul prezentei esofagitei (stadiu I-II), respectiv evacuarii gastrice intirziate obtinindu-se la 5 dintre pacienti inclusiv cei 2 diagnosticati cu RGE prin pH-metri ED/24h . Modificari patologice in sensul prezentei esofagitei de reflux stadiul I-II, precum si evacuare gastrica intirziata au fost inregistrate si la pacienti fara RGE diagnosticat pH-metric. Acest fapt denota o asociere nesemnificativa statistic (p=0,47) intre endoscopia digestiva superioara, respectiv determinarea ecografica a intirzierii evacuarii gastrice si diagnosticarea RGE prin pH-metrie. Dupa cum se observa din tabelele prezentate, la patru din cele 15 cazuri la care s-a efectuat pH-metrie esofagiana pe o durata mai mare de 20 ore au fost inregistrate modificari patologice. Graficele I si II exemplifica trasee patologice de pH-metrie esofagiana distala inregistrate la sugari, respectiv copii.

Rezultatele partiale ale studiului nostru demonstreaza faptul ca RGE este implicat in determinismul crizelor bronho-obstructive manifestate in special sub forma de wheezing trenant sau recurent. Ceea ce este mai important de subliniat este faptul ca dintre pacientii cu RGE patologic diagnosticati prin pH-metrie ED/24h doar 2 prezentau o simptomatologie clinica sugestiva (un sugar cu regurgitatii din perioada neonatala si un copil in virsta de 14 ani cu simptome de pirozis si epigastralgii). Acest fapt demonstreaza importanta diagnosticarii RGE "silentios" la pacientii cu simptome bronho-obstructive^5,8.

Folosirea datelor de pH-metrie esofagiana trebuie facuta cu prudenta in special la sugari unde pH-ul dietei este mult mai ridicat decit la copii sau adoloscenti, mai mult exista posibilitatea unui reflux neutru sau alcalin care prin continutul in saruri biliare si lizolecitina poate fi cel putin tot atit de nociv pentru mucoasa esofagiana (este cazul unei paciente in virsta de 15 ani la care criteriile de diagnostic pentru refluxul acid nu au putut fi folosite si care asociaza si o gastrita prin reflux biliar).

La pacientii cu virsta peste 5 ani la care s-a efectuat endoscopie digestiva superioara si ecografie abdominala s-au inregistrat modificari patologice la pacientii cu RGE diagnosticat prin pH-metrie, dar si la alti pacienti, fiind relevanta lipsa de valoare diagnostica a acestor metode de investigatie in diagnosticul RGE comparativ cu metoda pH-metrica. Cei doi pacienti cu reflux diagnosticat prin pH-metrie si pacienta cu reflux alcalin (la care traseul de pH-metrie a relevat valori de pH peste 7,5-8) au avut cele mai severe esofagite (grd.II-III) si cea mai intirziata evacuare gastrica. Se poate specula faptul ca RGE (acid sau alcalin) este consecita unei dismotilitati antro-piloro-duodenale, cu atit mai mult cu cit 2 dintre pacienti prezentau infectie cu H.Pylori, etiologie ce a fost incriminata ca si cauza de dismotilitate gastrica.

In concluzie putem afirma importanta RGE in etiologia simptomelor bronho-obstructive trenante/recurente si importanta pH-metriei ED/24h in diagnosticul acestuia, in special in formele silentioase din punct de vedere al simptomatologiei digestive.

1.Botswick H, Glassman MD: Gastroesophageal Reflux-Associated Pulmonary-Disease in Infants and Children. Am J Asthma & Allergy Pediatr 1990;4: 209-14

2.Cucchiara AS, Staiano A et al : Value of the 24h intraesophageal pH monitoring in children. Gut 1990;31:129-33

3.Eid NS, Sheperd RW, Thompson MA: Persintent Wheezing and Gastroesophageal Reflux in Infants. Pediatr Pulmonol 1994;18:39-44

4.Gustafsson PM, Tibbling L: Gastroesophageal reflux and oesophageal dysfunction in children and adolescents with brain damage. Acta Paediatrica 1994;83:1081-85

5.Orenstein SR : Gastroesophageal Reflux Curr. Probl. Pediatr 1991;21:193-241

6.Sondheimer JM: Gastroesophageal reflux: update on pathogenesis and diagnosis Pediatr Clin North Am 1985;35:103-16

7.Strobel CT, Byrne WJ et al : Correlation of esophageal lenghts in childrean with height: application to the Tuttle test without prior esophageal manometry J Pediatr 1979;94:81-84

8.Tucci F, Resti M et al : Gastroesophageal Reflux and Bronchial Astham: Prevalence and Effect of Cisapride Therapy J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1993;17:265-70

9.Vandenplas Y, Loeb H : The interpretation of oesophageal pH monitoring data. Review Eur J Pediatr 1990;149:598-602

..........................................................................................................................

.........................................................................................................................

Dr. Sebastian Nicolau – Director general

26 octombrie 1998.

Trebuie precizat de la început faptul că, din cele mai vechi timpuri, omul a încercat să lupte împotriva bolilor şi neajunsurilor prin diverse mijloace; dintre acestea, unele produse vegetale, minerale sau animale, găsite în mediul înconjurător, s-au dovedit a fi deosebit de active pentru a-I înlătura durerea, pentru a-l sustrage de la realitate.

Indiferent de justificarea drogării, această practică este o manifestare individuală sau colectivă de inadaptare.

Complexitatea aspectelor legate de utilizarea abuzivă a drogurilor este deosebită. Aşa se explică şi multitudinea de termeni care încearcă să definească acest fenomen: toxicomanie, dependenţă, obişnuinţă, farmacofilie, toxitudine etc.

Comitetul de experţi în probleme de toxicomanie din cadrul OMS consideră drogarea ca o stare de intoxicaţie periodică sau cronică, dăunătoare individului şi societăţii, generată de consumarea repetată a unui drog natural sau sintetic. Ea are o serie de particularităţi din care le enunţăm pe cele mai semnificative:

- o invincibilă dorinţă sau o necesitate obligatorie de drogare şi de procurare a drogului prin orice mijloace;

- o tendinţă de a mări dozele;

- o dependenţă de ordin psihic şi uneori fizic faţă de efectele drogului, cu apariţia sindromului de abstinenţă la suprimarea drogării.

- producerea drogului;

- dirijarea lui către consumator;

- efectele drogării asupra toxicomanului;

- atitudinea societăţii faţă de producător, traficant, toxicoman. Fiecare dintr aceste elemente contribuie direct la extinderea sau la stăvilirea acestui flagel.

Principala sursă de droguri o constituie regnul vegetal: multe din plantele utilizate în toxicomanie cresc în mod spontan.

Produsele de semisinteză, având ca materie primă unele plante, sunt fabricate în scop terapeutic în industrie; cele destinate drogării sunt preparate în laboratoare clandestine.

O sursă ocazională de substanţe de drogare, o găsesc toxicomanii în unele produse industriale care au în compoziţie solvenţi cu efect inebriant.

Dacă în timpurile îndepărtate toxicomania aparţinea populaţiei din zonele în care creşteau plantele cu propietăţi de drogare, odată cu extinderea relaţiilor comerciale şi a posibilităţilor de legătură cu toate continentele, acest flagel a cuprins multe zone ale globului; opiul şi derivaţii săi, cocaina, produşii de canabis ( cânepa indiană ) – cele mai frecvente dintre produsele care alimentează pe toxicomani – îşi recrutează milioanele de adepţi ai drogării, din toate continentele.

Drogul pentru a ajunge de la producător la consumator străbate uneori mii de kilometri pe căi ilicite. O întreagă reţea de aprovizionare, utilizând mijloace de transport de la cele mai primitive până la cele mai avansate, alimentează curent cerinţele toxicomanilor. Relaţiile celor care asigură traficul de stupefiante sunt nelimitate, ele vizând, uneori chiar şi personalităţi politice ale unor state.

Nesiguranţa în aprovizionarea zilnică îi crează toxiomanului o stare de surescitare deosebită făcându-l să cedeze uşor şi fără opoziţie, la toate speculaţiile materiale pe care le face traficantul.

O caracteristică în această activitate de trafic cu stupefiante este proselitismul, tendinţa de atragere în rândul consumatorilor de droguri a cât mai mulţi indivizi, în special din rândul tineretului.

Unii specialişti consideră că toxicomania este efectul unei neadaptări a individului la propriile sale tendinţe sau la condiţiile de mediu. Din acest punct de vedere toxicomania nu este definită de utilizarea abuzivă a unei substanţe toxice, ci ea are rădăcini mai adânci, caracterizate printr-o anomalie sau un dezechilibru al personalităţii.

Pe linii de asistenţă medicală este urmărită depistarea toxicomanilor şi tratarea lor în vederea recuperării.

Din punct de vedere educativ, presa, radioul, televiziunea, cinematografia, prezintă publicului cazuri elocvente în scopul relevării realului pericol social şi uman al toxicomaniei.

În prezent, diverse comitete de experţi în problemă propun organelor în drept doar măsuri de limitare a consumului de droguri, fiind convinse că o eradicare a toxicomaniei presupune reforme social-economice greu de realizat din cauza implicaţiilor financiare şi a rezistenţei din partea unor cercuri interesate în consumul de stupefiante.

Aceasta este, aşadar, contextul general. Există totuşi un portret robot al consumatorului de droguri în România ?

Din punctul de vedere al substanţelor folosite, piaţa drogurilor din România a cunoscut, în ultimul timp – din nefericire – o diversificare impresionantă : opiacee ( morfină, heroină, metadonă ), cocaină, amfetamine, marijuana, derivaţi de feniciclidină. Lor li se adaugă amploarea fără precedent a consumului de solvenţi organici, un adevărat flagel în straturile sociale defavorizate ale tineretului urban.

Căile de administrare a drogurilor s-au diversificat la rândul lor ; de exemplu, heroina este utilizată atât prin injectare intravenoasă cât şi prin fumat şi inhalare ( “ sniffing “ ).

Nu se poate, face, deci, acum, un portret robot unic al consumatorului român de droguri, dar se pot schiţa câteva profiluri, mai frecvent întâlnite :

Desigur, nu este locul şi timpul de a dezvolta particularităţile acestor entităţi nosologice.

Ceea ce însă ni se pare că trebuie afirmat, este faptul că a vorbi despre toxicomanie, înseamnă a ne plasa în egală măsură în trecut, prezent şi mai ales în viitor.

Aşa l-am cunoscut. Înviorat şi renăscut de idee, pe care a materializat-o în ceea ce avea să urmeze, într-o fascinantă excursie într-un domeniu aproape necunoscut .

Respins pe criterii absurde de Universitate el a putut, totuşi, pregăti câteva generaţii de medici, majoritatea pediatri, care l-au admirat şi declarat, în cadrul celei mai sincere admiraţii, PROFESORUL LOR . A fost cel mai usturător blam dat de specialişti, unei Universităţi ostile şi aservite mai marilor zilei.

La unul din ultimele programe organizate şi din păcate necontinuate ulterior, Max n-a putut fi prezent. Suferise o dificilă intervenţie chirurgicală.Toţi participanţii erau extrem de îngrijoraţi. Când unul din colegi ne-a adus veşti bune, spunându-ne că l-a văzut, a stat de vorbă cu el, în timp ce-şi fuma ţigara, au izbucnit din sală strigăte de bucurie.

Într-adevăr, nimic din ceea ce-i omenesc nu-i era străin. Curiozitatea sa n-avea margini, iar puterea de lectură şi asimilare nu cunoştea momente de oboseală sau relaxare. Aşa se face că la începutul anilor 90 din dorinţa de a reface o secvenţă din istoria românilor, am plecat la Istambul unde am trăit, în muzeele de pe malul Bosforului măreţia şi decăderea imperiului, alături de unele din marile tragedii ale poporului nostru.

Avea să înceapă un nou şi dificil drum al cunoaşterii, continuatorii săi purtând pe umeri şi în minţi, povara luptei cu ignoranţa, reaua credinţăşi nu de puţine ori obtuzitatea care l-au martirizat pe ilustrul lor precursor.

DR. SEBASTIAN NICOLAU

Martie 1999